【前沿】栗占国团队：干燥综合征免疫靶向治疗又添新依据

风湿消息

最近，北京大学人民医院、北大-清华生命科学联合中心栗占国教授课题组在JAMA Network Open杂志发表论文Efficacy and Safety of Low-Dose Interleukin-2 for Primary Sjögren’s Syndrome: A Randomized Clinical Trial。

该研究通过双盲随机安慰剂对照研究（RCT），证明了低剂量IL-2（Ld-IL2)治疗原发性干燥综合征的有效性以及安全性。同时，对IL-2治疗干燥综合征的机制进行了探索，为干燥综合征免疫靶向治疗提供了临床和实验依据。

原发性干燥综合征（pSS）可发生系统性损伤及免疫异常，是我国患病人数最高的系统性自身免疫病之一。由于该病临床表现复杂，早期诊断困难，误诊常见且治疗方法有限。

因此，多为对症治疗，而糖皮质激素和免疫抑制剂，易产生副作用。亟需基于致病机制的新型治疗药物，从而改善治疗效果。

研究团队对活动性pSS患者进行了双盲、随机、安慰剂对照研究。

● 研究结果证明，Ld-IL2可显著增加治疗有效率，显著降低pSS疾病活动指数（ESSDAI）。同时，接受IL-2治疗的患者中未发现明显不良反应，无骨髓抑制、肝肾功能损害等，发生感染的患者从30%减少到3.3%（P <0.01）。这些结果提示，低剂量IL-2对pSS的治疗有效，安全性良好。

● ESSDAI的显著改善持续到随访结束（治疗开始后6个月），显示低剂量IL-2治疗对患者体内免疫稳态的平衡具有长时间的持续效果。

● 评估显示，低剂量IL-2治疗可更显著改善患者的干燥、全身不适（疼痛）和疲乏 。SF-36心理功能评分显示，IL-2治疗组患者的生活质量和精神症状也有明显改善(P<0.01)。

● 肺功能受损是pSS患者致死的主要风险因素之一。研究进一步的分析显示，肺部受累的改善是IL-2治疗改善ESSDAI的主要方面之一，合并肺间质病变的患者肺功能较治疗前发生明显改善。

免疫学分析显示，IL-2治疗的上述效果可能是低剂量IL-2对患者体内免疫环境的改善所致。该团队之前的研究发现，IL-2治疗在扩增Treg的同时，可同时增强其免疫调节功能，这种功能的改善可持续较长时间。研究发现，除了明显增加Treg细胞的比例，IL-2治疗同时降低了IL-17A, IFN-α等炎症因子水平，并持续保持至治疗后6个月。这些因子在pSS患者的疲劳、疼痛等症状中发挥着重要的致病作用，其降低解释了IL-2改善上述症状的疗效机制。

同时研究显示，除了T细胞，pSS患者的B10细胞亚群也高表达CD25等IL-2受体分子，在IL-2治疗后比例增加，B细胞表达IL-10的功能也显著增强。从作用机制上进一步丰富了低剂量IL-2在pSS治疗中发挥免疫调节作用的证据。

何菁教授、陈家丽博士为本文第一作者，栗占国教授、孙晓麟研究员为通讯作者。清华大学免疫研究所刘万里教授、昆士兰大学余迪教授等多位合作者为本项目做出了重要贡献。

本研究得到北大-清华生命科学联合中心（CLS）、国家自然科学基金及北京市重点实验室等科研项目的支持。

第一作者

风湿免疫科何菁

何菁，教授，主任医师。北京大学人民医院风湿免疫科主任。先后入选国家中青年科技创新领军人才、茅以升青年科技奖，北京市科技新星计划，荣耀医者-青年创新奖。担任Immunology副主编和Clinical Rheumatology的青年副主编（JAE），中国免疫学会青年委员会委员, 中华医学会风湿病学分会青年委员，中国医师协会风湿免疫分会青年委员。

长期致力于自身免疫疾病如系统性红斑狼疮、干燥综合征的临床及基础研究。作为第一作者研究成果先后发表在Nature Medicine、JAMA Network open、Immunity、Ann Rheum Dis和Lancet Rheum杂志上发表SCI论文60余篇，先后主持国家及北京市自然基金7项，应邀为Nat Rev Rheum和Clin Rheum等杂志撰写述评。

风湿免疫科陈家丽

陈家丽，医学博士。中南大学湘雅二医院风湿免疫科医师，毕业于北京大学医学部，师从栗占国教授。

以风湿免疫病临床治疗、发病机制为主要研究方向，以第一作者发表论文15篇，其中SCI论文9篇，主持国家自然科学基金1项、湖南省自然科学基金1项，参与两部风湿病著作编写。

通讯作者

风湿免疫科栗占国

栗占国，教授，主任医师，博士生导师。北京大学人民医院临床免疫中心主任、风湿免疫所所长，北京大学临床免疫中心主任，北京大学医学部风湿免疫学系主任，973首席科学家，国家杰出青年基金获得者。中国免疫学会临床免疫分会主委，中国医促会风湿免疫分会主委，中华医学会风湿病学分会第八届主委，国际风湿病联盟（ILAR）和亚太风湿病联盟（APLAR）前主席，《中华风湿病学杂志》和Rheumatology Autoimmunity主编，《北京大学学报》（医学版）副主编。

长期从事风湿免疫病临床工作，致力于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮及干燥综合征的发病机制及免疫治疗研究。其团队的多项研究成果已用于患者的诊断及治疗，在Nat Med, Nat Commun, Science及 Lancet Rheumatology等杂志发表SCI论文380余篇，入选爱思唯尔中国高被引学者。