原发性干燥综合征（pSS）是一种以口干、眼干和多器官受累为特征的慢性自身免疫性疾病。临床上对于pSS治疗，目前使用的药物大多是对症的以及借鉴其他自身免疫性疾病治疗经验的药物。系统损害的患者通常使用糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗，效果并不理想，并可导致严重不良反应。因此，亟需研究出治疗pSS安全、有效、特异性靶向的疗法。

最近的研究表明，T细胞和B细胞的失调在pSS发生发展中起至关重要的作用。作为pSS的免疫学特征之一，B细胞过度活化可导致自身抗体产生增加、高丙种球蛋白血症和淋巴瘤风险增加等。此外，pSS患者的Treg细胞功能受损。因此，针对B细胞和T细胞的靶向疗法可潜在治疗pSS。

白细胞介素-2（IL-2）是人体免疫调节的重要细胞因子，低剂量IL-2可促进Treg细胞的分化和扩增，故近年来用于系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的治疗。2022年11月，北京大学人民医院风湿免疫科栗占国教授、何菁教授等在JAMA Network Open（IF：13.353）发表了题为“Efficacy and Safety of Low-Dose Interleukin 2 for Primary Sjögren Syndrome: A Randomized Clinical Trial”的文章，通过一项RCT临床研究来确定低剂量IL-2治疗pSS的有效性和安全性，同时进一步探索该疗法对外周血免疫细胞亚群（T细胞和B细胞亚群）的影响以分析其治疗的免疫机制¹。

这项II期、随机、双盲、安慰剂对照试验纳入60例pSS患者，采用两组、平行对照、优效性设计。患者以1:1的比例随机接受低剂量IL-2（n=30）或安慰剂（n=30）治疗12周（每隔一天接受低剂量IL-2或安慰剂治疗，持续2周，随后停药2周，此过程为一个疗程，共3个疗程），停药后随访12周。评估低剂量IL-2治疗pSS的疗效、安全性及免疫应答。

图1 研究设计

图2 两组患者Treg变化

图3 两组患者T细胞亚群的变化

图4 两组患者细胞因子的变化

图5 两组患者CD19⁺CD27⁺CD24^highB细胞的变化

图6 两组患者B细胞亚群的变化

进一步分析IL-2受体在不同B细胞亚群中的表达情况，在所有B细胞亚群中（图7）：

◇ CD19⁺CD27⁺CD24^highB细胞表达的CD25水平最高；

◇ CD19⁺IgD^-CD27^-和CD19⁺CD27⁺CD24^lowB细胞表达中等水平的CD25；

◇ 初始B细胞（CD19⁺IgD⁺CD27^-）上的CD25几乎检测不到。

这表明低剂量IL-2治疗可有效扩增表达更高水平IL-2受体（CD25）的CD27⁺CD24^highB细胞亚群，提示IL-2有可能通过靶向CD27⁺CD24^highB细胞亚群诱导免疫耐受。

图7 不同B细胞亚群上CD25的表达水平

研究主要终点为第24周欧洲抗风湿病联盟（EULAR）制定干燥综合征疾病活动度指数（ESSDAI）改善≥3，第24周时，66.7%使用低剂量IL-2治疗的pSS患者达到研究主要终点，显著高于安慰剂组的26.7%（P=0.004）；第12周时，低剂量IL-2组患者EULAR干燥综合征患者自我报告指数（ESSPRI）评分（包括干燥、疼痛和疲劳）均较安慰剂组显著改善；pSS最新评估方法，即Sjögren应答评估工具（STAR），其结果同样支持低剂量IL-2治疗pSS（图8）。

此外，第24周时的健康状况调查简表（SF-36）心理健康总测量（MCS）评分结果显示，低剂量IL-2组患者的生活质量和精神状况也有所改善。

图8 低剂量IL-2治疗后的临床反应

图9 低剂量IL-2通过调节Treg和Teff细胞的平衡对自身免疫性疾病和炎症性疾病的影响

相比系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病，临床上对pSS的治疗尚未取得实质进展，目前使用的药物多为经验性治疗，或借鉴其他自身免疫性疾病的治疗手段，仍缺乏安全、有效和特异性靶向治疗。因此，pSS的临床治疗极具挑战。低剂量IL-2的免疫调控作用，如促进调节性T细胞和B细胞扩增，不仅为pSS治疗提供了临床和实验依据，同时也提示使用低剂量IL-2治疗自身免疫性疾病时免疫监控的重要性。

北京大学人民医院风湿免疫科作为国家临床重点学科，栗占国教授、何菁教授及其研究团队在干燥综合征的治疗和机制等方面取得一系列重要研究进展，特别是低剂量IL-2治疗干燥综合征、系统性红斑狼疮等风湿免疫疾病的学术研究处于国际前沿，极大地推动了该治疗领域的发展，以期深入挖掘低剂量IL-2的治疗潜力和广泛的临床适用性，更好地服务于临床。

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参考文献

1. He J, Chen J, Miao M, et al. Efficacy and Safety of Low-Dose Interleukin 2 for Primary Sjögren Syndrome: A Randomized Clinical Trial[J]. JAMA Netw Open, 2022, 5(11):e2241451.

2. Li ZG, He J, Miao M. Low-dose interleukin-2 therapy in autoimmune and inflammatory diseases: facts and hopes[J]. Sci Bull (Beijing), 2023, 68(1):10-13.