人们普遍认为，类风湿关节炎（RA）患者早期治疗干预与改善预后有关。因此，研究致力于调查临床前阶段干预能否预防RA的临床发作，主要通过检测抗瓜氨酸蛋白抗体（ACPAs）和/或类风湿因子（RF）来识别RA高危人群，这些抗体和/或RF可能早于RA患者的临床症状。这些预防研究的结果不尽相同，没有效果或延缓RA发病。

1型糖尿病（T1D）是一种自身免疫性疾病，其自然病程与RA相似。自身抗体出现于临床T1D发作之前，这些自身抗体可用于筛查高危人群。在接受抗CD3替利组单抗治疗的高危人群中，中位随访742天后，50%可预防T1D，而在接受安慰剂治疗的人群中，这一比例为22%。基于这些结果，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准替利组单抗用于高危人群预防T1D。

能否成功预防T1D尚在评估，一些经验可以应用于筛查高危人群，预防RA发作。

首先，开发一种可以检测多种自身抗体的方法，从而提高筛查效率。除了ACPA和RF外，在RA患者临床前阶段也发现了抗氨基甲酰化蛋白抗体（ACarPA），并且在高危人群中存在所有三种抗体（ACPA、RF和ACarPAs）对RA的发病具有更强的预测价值。此外，抗乙酰化蛋白抗体（AAPA）是RA特异性自身抗体，有望区分早期RA和其他未分化的炎症性关节炎。尽管尚未进行研究，但预计AAPA将出现在RA患者的临床前阶段。

在T1D筛查中，高通量多重电化学发光（ECL）已成功应用于儿童自身免疫筛查（ASK）项目中的六种抗胰岛自身抗体检测。这种检测方法效率高、成本低，并且使用的血清量低。目前，RA相关自身抗体都是单独检测，这对于筛查来说并不划算。类似的多重ECL测定法可用于单一检测ACPA、ACarPA、AAPA和RF，期待为RA高危人群创建更有效和更具成本效益的筛查计划，以及动态监测这些自身抗体的变化。

其次，深入研究自身抗体的结合活性和动态随访很重要。例如，抗锌转运蛋白8抗体（ZnT8A）被广泛用作预测T1D，但只有高亲和力ZnT8A具有预测价值。同样，并非所有ACPA具有相同的RA预测价值。ACPA IgG的可变域糖基化（VDG）在RA发作前增加，VDG的增加与ACPA IgG水平和瓜氨酸化蛋白表位的结合广度呈正相关。

因此，动态测量ACPA的VDG可以提高ACPA在高危人群中的预测价值。VDG的增加是否与体内ACPA对瓜氨酸化蛋白的结合亲和力的增加有关，以及VDG是否也发生在ACarPA和AAPA中，尚待确定。尽管尚未进行测定，但了解VDG是否会使ACPA更具致病性非常有趣。

第三，筛查方案应整合遗传信息和自身抗体的检测。在一些T1D筛查项目中，在普通人群中，易感基因筛查与抗胰岛自身抗体一起被纳入。同样，对于RA，与RA相关的主要组织相容性复合体（MHC）DRB1基因座可以整合到多种自身抗体的筛查中。在与RA相关的多个基因中，MHC DRB1基因座仍然是最强的关联。

研究表明，携带共享表位MHC DRB1基因座，以及ACPA和/或RF的存在，对RA的未来进展具有非常高的相对风险。这种风险的增加被认为是由于MHC DRB1基因座和自身抗体之间的协同作用。需要研究确定其他自身抗体和MHC DRB1基因座的组合是否会进一步增加高危人群的预测值。

第四，在替利组单抗预防T1D的研究中，剂量和给药时间比较独特：每天递增给药，总共14天。该方案与RA预防研究中尝试的方案截然不同。替利组单抗对T1D的保护作用归因于其诱导部分耗尽的CD8+ T细胞。目前尚不清楚替利组单抗在T1D中对抗CD3的作用机制是否也适用于RA风险个体，但应进行探索。

第五，临床试验 (NCT03929601) 正在探索更积极的免疫抑制方法来预防T1D，其中将给予利妥昔单抗和阿巴西普。对于有T1D风险的个体，利妥昔单抗静脉输注给药，每周375 mg/m2，持续4周，然后每周皮下注射阿巴西普，持续2年。虽然用利妥昔单抗靶向B细胞或用阿巴西普靶向T细胞已在有RA风险的个体中分别进行了测试，但尚未对B细胞和T细胞的顺序靶向进行研究。如果在T1D风险人群证明安全，那么用利妥昔单抗和阿巴西普连续靶向B细胞和T细胞的试验将是探索RA风险人群的一种有价值的方法。

最后，为了在高危人群中实施预防计划，开发准确的预测模型来估计个人层面的风险至关重要。有关节痛、ACPA和/或RF的受试者在1年内发生RA的几率约为30%。因此，并非所有处于临床前阶段或有RA风险的受试对象都会发展为临床RA。然而，由于遗传因素、环境风险因素和宿主免疫反应之间相互作用的复杂性，建立一个准确的RA风险预测模型具有挑战性，并且变得越来越复杂。

同样，在预测高危儿童T1D的发展方面也存在类似的挑战。然而，人工智能在构建RA和T1D的预测模型方面展现希望。例如，通过在纵向随访中整合抗胰岛自身抗体状态和其他风险因素，Kwon等人揭示了风险个体发展为临床T1D的不同自身免疫轨迹。同样，通过结合自身抗体状态（ACPA和RF阳性）和血清蛋白质组学信息，O'Neil及其同事发现，在RA患者的一级家庭成员中， JAK-STAT信号传导在临床RA发病风险最高的患者上调。

由于RA和T1D在病因和病理生理特征方面有很多重叠，开发临床应用预测模型的一些组分可能会共享。然而，需要进一步的研究来确定这两种疾病在多大程度上具有共同的预测因素，并为每种疾病开发准确可靠的预测模型。

1型糖尿病高危人群延缓发病取得重要进展，代表着自身免疫性疾病的预防迈出了重要一步。虽然T1D风险人群与RA风险人群不同，但用于预防T1D的筛查策略和基于免疫的干预措施有助于制定有效的RA预防策略。

供稿 | 郭利劭

审核 | 初从秋