如何实现狼疮患者长期缓解？栗占国教授：免疫稳态为核心！

风湿消息

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尚未成功，仍需努力。

撰文 | 桂枝

最近，系统性红斑狼疮（SLE）频频冲上热搜。作为一种可威胁生命或造成器官功能衰竭的可怖疾病，闻“狼”色变从来不是虚谈。如何制订SLE的长期缓解和治疗策略？

在第十届儿童风湿免疫国际论坛暨第十六届全国儿童风湿免疫性疾病学习班中，北京大学人民医院的栗占国教授对此作出了精彩分享，医学界风湿免疫频道带您一睹为快~

现实骨感，SLE的长期缓解仍需努力

在临床前无症状阶段，SLE最初的特征是出现自身免疫疾病的普遍性自身抗体，随后出现狼疮特异性自身抗体。随后，当SLE出现临床症状后，病程会出现疾病活动度的差异，这也是SLE的病情评估会通过疾病活动度衡量的原理。

如果SLE频繁发作，自身炎症则有可能引起不可逆损害，而损害同样则会导致患者复发率和死亡率升高。在初期，损伤由自身炎症引起，随着疾病的进展也可能由治疗引起。随着时间的推移，感染、过早发生的动脉粥样硬化和恶性肿瘤等合并症则会成为疾病负担的重要组成部分。而以低疾病活动或缓解为目标的有效治疗，则有可能降低SLE的复发频率和严重程度，以此减少损害。

图1.传统治疗策略和T2T（达标）治疗的疾病发作和损伤对比^[1]

栗占国教授指出，虽然T2T治疗策略可以让SLE进展更慢一些，但是如何减少损害和复发以达到完全不进展或者长期、深度缓解，仍是目前临床面对的重大挑战。目前SLE的缓解标准较多，栗占国教授的团队近年来的研究工作发现：主流的缓解标准下，许多SLE患者根本没有达到缓解。看起来，SLE的长期缓解仍面临挑战。

阴阳失调，SLE的免疫稳态至关重要

SLE的免疫异常由T细胞、B细胞、肥大细胞、TNF-α、IL-1、IFN-γ以及免疫复合物等组分参与，其疾病复发和活动与此息息相关。因此，想要追求SLE长期缓解，理解免疫稳态是关键。栗占国教授指出：本质上说，SLE的基本病理改变是血管炎，而上述提到的组分完全可以通过免疫抑制治疗降低甚至是清零，但如何降低治疗的不良反应是重大挑战。

图3.SLE的免疫细胞亚群和细胞因子异常

免疫调节和免疫稳态是理解SLE发病的核心，健康机体的免疫效应细胞和免疫调节因子应当处于平衡状态，然而包括SLE在内的自身免疫性疾病其效应细胞则显著打破平衡，而SLE的治疗则是通过激素、免疫抑制剂和生物制剂纠偏以恢复“阴阳平衡”。

图4.免疫调节和稳态是理解SLE发病的核心

达标治疗，SLE个体化治疗审慎度之

T2T治疗策略可概括为4步：

1. 明确个体化治疗目标；

2. 采取措施实现治疗目标；

3. 在适当的时间间隔后监测目标是否实现；

4. 如果没有达到目标，则调整治疗方案。

而T2T的治疗决策调整，则应以疾病评估、医生判断、治疗风险/获益比以及患者对自身疾病的认知为准。具体而言，激素、免疫抑制剂和羟氯喹、靶向疗法是T2T治疗的重要武器库。

图5.T2T治疗策略

不良反应（AE）安全可控

2019年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）的SLE指南更新中，对于慢性维持治疗的糖皮质激素（GC）应用建议≤7.5mg/d，并且在允许时停用GC。而在2023年的更新中，EULAR则推荐根据器官受累的类型和严重程度调整GC治疗，维持剂量应该≤5mg/d的泼尼松等效剂量，同时也推荐情况允许时停药^[2]。此外，2023年更新对甲强龙冲击治疗的推荐由2019年的250-1000mg/d降至125-1000mg/d（持续1-3日）。

免疫抑制剂和羟氯喹

在改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）的2023年狼疮肾炎指南推荐的3种环磷酰胺方案中，栗占国教授表示部分狼疮肾炎患者初始治疗时可考虑环磷酰胺（CYC）欧洲方案。

在栗占国教授及其团队长期的实践和研究中，则以短周期低剂量（SILD）的CYC方案（400-600mg，q2w，持续6个月，随后每月400mg，持续6个月）干预狼疮肾炎^[3]。而该研究发现，SILD静脉CYC方案治疗狼疮肾炎的疗效显著，但不良事件发生率明显降低（图6）。

图6.SILD方案静脉CYC的安全性更好（HD 高剂量组）

此外，当前EULAR 2023更新的羟氯喹方案为5mg/kg，但缺乏高级别临床证据，而<5mg/kg/日则SLE复发率增加，栗占国教授提醒实际上6.5-7mg/kg/日已有大量研究证明临床适用。

靶向调节免疫稳态

而对于当前的靶向治疗，栗占国教授强调最理想的目标是实现临床缓解及免疫稳态。当前靶向治疗分为细胞治疗和非细胞治疗，其中：细胞治疗仍有很长的路要走，即使是名动一时的CAR-T疗法也仅有个位数的案例发表，但T细胞疫苗也许是最有可能带来曙光的一种；非细胞疗法中中，如低剂量重组人 IL-2 治疗可选择性调节Treg（调节性T细胞）等^[4]，均值得进一步探索。

图7.免疫稳态的靶向治疗一览

总结

本次大会上，栗占国教授引用了比利时风湿免疫学家Frederic A.Houssiau教授的一次乐观展望“狼疮肾炎的研究正处于十字路口，新的治疗方法有望使未来十年内糖皮质激素和细胞毒性药物停止使用。”

或许还需要十年，才能看到GC和细胞毒性药物的使用减少，但是当前的SLE治疗以长期缓解为目标，这一切的前提是免疫稳态，而每个患者的情况治疗目标有所不同，因此个体化治疗是关键。

专家简介

栗占国教授

主任医师，教授，博士生导师
北京大学人民医院临床免疫中心主任
主任风湿免疫所所长
北京大学医学部风湿免疫学系主任，973首席科学家
中华医学会风湿病学分会前主委
国际风湿病联盟（ILAR）和亚太风湿病联盟（APLAR）前主席
中国免疫学会自身免疫分会主任委员
WHO骨与肌肉疾病委员会(ICC)委员
《Rheumatology & Autoimmunity》和《中华风湿病学杂志》主编，《Clin Rheum》，《IJRD》，《Seminars Arthritis Rheum》和《北京大学学报》(医学版)副主编，《Nat Rev Rheum》，《Lancet Rheum》和《ARD》杂志编委

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参考文献：

[1]Fanouriakis A, Tziolos N, Bertsias G, et al. Update οn the diagnosis and management of systemic lupus erythematosus[J]. Annals of the rheumatic diseases, 2021, 80(1): 14-25.

[2]Fanouriakis A, Kostopoulou M, Andersen J, et al. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus: 2023 update[J]. Annals of the rheumatic diseases, 2023.

[3]Zhang X W, Li C, Ma X X, et al. Short-interval lower-dose intravenous cyclophosphamide as induction and maintenance therapy for lupus nephritis: a prospective observational study[J]. Clinical Rheumatology, 2014, 33: 939-945.

[4]Zhang X W, Li C, Ma X X, et al. Short-interval lower-dose intravenous cyclophosphamide as induction and maintenance therapy for lupus nephritis: a prospective observational study[J]. Clinical Rheumatology, 2014, 33: 939-945.

责任编辑丨芋子

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