研究发现，在类风湿关节炎（RA）患者中B10细胞数量降低，并发生炎性转变，分泌促炎因子IFN-γ和IL-17A，而抑炎因子IL-10产生明显减少，且此类炎性B10细胞的比例和数量与RA患者临床严重程度呈现明显正相关；RA患者中高表达的TNF-α是调控B10细胞数量和功能的核心调控因子，TNF-α通过抑制B10细胞分化所需元件SHIP-1而破坏B10细胞的稳定性和分化；靶向TNF-α的生物制剂可以恢复B10细胞的免疫抑制表型，从而发挥针对RA的治疗效果，为药王TNF-α生物制剂在自身免疫病领域靶向治疗的巨大成功提供了新的免疫学解释。

识别自身抗原的自反应性B细胞的异常活化和RA的发生发展密切相关，其突破免疫耐受后产生的一系列自身抗体是RA疾病的生物标志物。临床治疗方面，应用CD20单抗清除B细胞可以发挥显著的治疗效果，进一步证实自反应性B细胞在RA发病中的地位。

近些年来，与自身免疫病相关的一些新的B细胞亚群不断被鉴定，包括但不限于年龄相关B细胞（Science 383:413-421, 2024；Ann Rheum Dis 81:1504-1514, 2022），亮氨酸tRNA合成酶2高表达的B细胞（Immunity 55:1067-1081, 2022），非典型记忆性B细胞（Ann Rheum Dis 78:1090-1100, 2019），分泌IFN-γ、IL-17A等炎性细胞因子的B细胞（Cell Res 24:161–76, 2014; Nat Immunol 14:514–22, 2013; Signal Transduct Target Ther 7:105, 2022）等。分泌IL-10的B细胞又被称为调节性B10细胞，是目前功能较为明确，研究较为透彻，跟自身免疫病较为相关的一类调节性B细胞亚群（J Immunol. 199:3063-3073, 2017；Am J Pathol. 180:2375-85, 2012；J Immunol. 184:3321-3325, 2010）。在小鼠中，B10细胞的表面标志物已经被鉴定，目前公认CD19+CD5+CD1dhi的B细胞具有明确的B10细胞表型和功能；在人体中，CD19+CD27+CD24hi的B细胞被认为具备B10细胞的特征。然而B10细胞的关键调控因子及其分子机制并不清楚。

围绕上述问题，论文作者通过RA患者随访队列建立，RA患者临床标本检测，一系列基因敲除小鼠免疫分析，单细胞及转录组数据分析，以及针对关键因子的生化分子实验等，证实RA患者B10细胞数量降低，并且留存的B10细胞展现炎性转变，分泌促炎因子例如IFN-γ和IL-17A，而降低抑炎因子IL-10产生，且此类炎性B10细胞的比例与RA病情呈正相关。

进一步研究发现，RA患者高表达的TNF-α是调控B10细胞数量和功能的关键因子。TNF-α抑制B10细胞的糖酵解，从而抑制其增殖；TNF-α引起B10细胞炎性转变，上调分泌IFN-γ和IL-17A。针对RA患者外周血单细胞数据库的分析，进一步揭示RA患者的炎性B10细胞在趋化因子通路、IL-17信号通路、TLR信号通路、破骨细胞分化通路等过度活化。针对B10细胞的转录组测序筛选及进一步分子机制研究揭示，TNF-α可以抑制论文作者前期鉴定的B10细胞免疫分化所需元件SHIP-1（J Immunol. 199:3063-3073, 2017），从而破坏B10细胞的稳定性和免疫分化。更为重要的是，随访队列研究发现，接受靶向TNF-α的生物制剂治疗后的RA患者，其体内B10细胞的水平显著升高，而且B10细胞的炎性状态也被逆转，恢复IL-10分泌这一重要免疫抑制表型，从而缓解RA患者症状。

综上，本论文进一步促进了对于B细胞尤其是B10细胞在自身免疫病中的作用及机制的认识。本论文揭示了TNF-α的靶向生物制剂针对RA疾病能发挥临床治疗效果的免疫学新机制，该机制也值得在TNF-α抑制剂发挥治疗作用的其他自身免疫病中进行进一步检验。更重要的是，虽然有临床前研究显示，体外扩增的B10细胞可以用于治疗RA及多发性硬化等疾病，我们的研究结果提示，应用自体扩增的B10细胞用于临床治疗RA等自身免疫疾病需要非常谨慎，它们可能因为发生炎性转变而促进疾病的进展。