RAI | 揭示新热点：寻找调节性细胞死亡与系统性红斑狼疮发病机制之间的相互作用

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导读

Rheumatology & Autoimmunity

广州医科大学附属第二医院于水莲教授团队在Rheumatology & Autoimmunity 发表综述文章，探讨了调节性细胞死亡在系统性红斑狼疮(SLE)患者发病机制中的复杂相互作用，包括细胞凋亡、坏死性凋亡、焦亡、NET介导的细胞死亡、自噬和铁死亡。这些途径释放自身抗原和危险信号，导致细胞膜破坏，产生细胞内免疫刺激成分，影响许多免疫细胞亚群的发育、分化、功能和代谢，并引发强烈的炎症免疫反应。揭示两者之间的联系为扩大狼疮治疗的版图带来了希望。

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研究背景

调节性细胞死亡是一种基因引导的过程，可清除感染、受损或患病的细胞，释放细胞内成分，触发免疫细胞中促炎症基因的表达。过度的碎片外化激活了免疫系统，促进了各种组织中抗原-抗体免疫复合体(IC)的形成。几种受调节的细胞死亡产物启动自身反应性B细胞的激活，导致自身抗体的形成。凋亡障碍和凋亡细胞的异常清除增强了对修饰的自身抗原的免疫识别。解决有缺陷的细胞死亡和清除机制可能会防止SLE相关的免疫原性核自身抗体和免疫异常。

内容简介

细胞死亡途径在SLE中的相互作用

SLE患者中表皮角质形成细胞Fas配体和Fas受体的存在表明外源性凋亡途径的失调。这导致对凋亡细胞的清除不足，从而促进自身反应性B和T细胞的生存和增殖。在狼疮性肾炎中高水平的细胞凋亡突出了Fas和caspase-3的参与，能调控cGAS的裂解，从而对I型干扰素(IFN-I)轴产生影响，干扰素信号通路的持续激活有助于SLE中MLKL表达的上调，导致坏死性凋亡和随后的组织损伤。在IFN-γ和TNF-α刺激下，细胞中的坏死性凋亡水平升高。

调节性细胞死亡复杂的相互联系

由传感器分子启动的PANoposome小体为焦亡(炎症体传感器、ASC和caspase-1)、凋亡(caspase-8)、坏死性凋亡(RIPK3和RIPK1)以及相关途径的相互作用提供了一个框架。在SLE中，出现了中枢细胞死亡调节串扰。凋亡细胞产生组蛋白修饰的微颗粒，增强了树突状细胞的活化。来自焦亡细胞的IL-1β和IL-18启动炎症级联反应，激活受NETosis影响的中性粒细胞，并强化SLE特异性炎症。

细胞外小泡(EVs)在自身免疫性疾病发病机制

和预后中的多方面作用

作为促进细胞间通讯的载体，EV包裹了各种内容物，如蛋白质、脂类和核酸，它们随后运输和递送到靶细胞。胞外体和膜微囊(MVS)均可由细胞凋亡释放。广泛研究表明，在细胞死亡过程中，不同类型的细胞释放亚细胞EV，通过不同的机制显著促进自身免疫反应和SLE的发病。

靶向RCD通路治疗SLE的潜力

调节性细胞死亡通路的复杂性为SLE的治疗提供了新的机会。像NEC-1这样的抑制剂已经成为抑制坏死性凋亡的有希望的候选药物，NEC-1抑制剂阻断RIPK1激活的能力突显了其阻止坏死性凋亡和随后的炎症级联反应的潜力。另一方面，PAD4抑制剂调节PAD4活性可能会减缓NETs的释放、控制过量的NETase，减轻组织损伤。同样，通过RIPK1和RIPK3等分子抑制坏死性凋亡似乎很有希望，但确保特异性将是避免扰乱其他基本细胞过程的关键。

Figure 1 Dysregulated cell death pathways and pathogenic mechanisms in systemic lupus erythematosus

结论

这篇全面的综述深入探讨了SLE和调节性细胞死亡之间的复杂相互作用，揭示了具有重大治疗意义的新见解。细胞调亡增加和凋亡细胞清除障碍都会导致凋亡细胞积聚。而凋亡过程中自身抗原的暴露和被修饰则导致了自身抗原免疫原性增加，从而在凋亡细胞积聚时会导致具有免疫原性的自身抗原暴露于免疫系统，引起自身免疫反应的发生。随着对这些不同机制的深入理解，一系列新的方法应运而生，这些方法有可能通过改善患者结局和提高疾病管理标准来彻底改变SLE治疗，开创精确和有效的疾病管理的新阶段。

欢迎引用

How to cite: Tan Q, Huang W, Zheng Y, Li M, Tao Y, Yu S. Unveiling the nexus: decoding interactions between regulated cell death and systemic lupus erythematosus pathogenesis for innovative therapeutic avenues. Rheumatol & Autoimmun. 2023; published ahead of print. doi:10.1002/rai2.12104

作者简介

于水莲

博士、副主任医师、硕士生导师

广州医科大学附属第二医院风湿免疫科

哈佛大学医学院博士后(2018-2020)

哈佛附属BIDMC医院风湿免疫中心研究员(2018-2020)

中国医师协会风湿免疫医师分会青委(2019-)

广东省医学会风湿免疫分会委员(2021-)

曾获“广州市高层次卫生骨干人才”(2019 & 2017)

曾获“EULAR & APLAR”育年研究者奖”(2016 & 2014)

从事狼疮性肾炎足细胞相关研究

A&R，JClinsight，ART，Lupus等发表多篇论文

主持国自然、省自然、香港风湿病学会年度研究基金等10余项

关于 R A I

期刊主页：

www.rheumatology-autoimmunity.org

投稿网址：

https://mc.manuscriptcentral.com/rai

邮箱：rai@cmaph.org

电话：010-51322118

地址：北京市西城区东河沿街69号正弘大厦427室

内容 | 于水莲教授团队

校正、排版 | RAI编辑部

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