(一)走进风湿疾病

实际上，风湿病具有十分悠久的历史。考古学家发现在远古时代人类就有关节炎的存在。但在公元18世纪之前，人们对风湿病的认识只局限于症状描述与神秘猜测的阶段。

公元前五世纪，中国最早的医学经典《黄帝内经》中的《素问》、《灵枢》篇中多次论及“痹证”，认为风、寒、湿三邪气杂合在一起侵袭人体就形成痹证，意指肢体关节肌肉疼痛的一类病证。马王堆汉墓出土的竹简中也有“疾痹”之称谓，说明“痹证”至少在汉代已在我国传统医学中广泛用于对风湿病的描述。在公元前四世纪的古希腊，伟大的医学先驱希波克拉底撰写了一本医学巨著——《希波克拉底文集》(Hippocratic Corpus)。在这本书里有关人体解剖一文中就详细的描述了涉及关节病变的18个典型表现，其中的5个关节表现与现代的痛风有关。大约在公元1世纪出现了rheuma一词，其含义类同于希波克拉底的Atarhos,其含义为炎症、卡他，二者均指“物质的流动”。

关于风湿病是如何发生的问题，当时的医学家墨守风湿病的“体液病理学说”。此学说是Audrew Boord在1547年提出，当时的医学界普遍认为人体生命决定于四种基本体液：包括血液、粘液、黄胆汁、黑胆汁的平衡，根据粘液流动和停留的位置不同可导致不同的疾病。在此基础上，他设想产生于头部的风湿体液是一种粘液，如果冷湿粘液下注于内脏和四肢，就会引起疼痛等病变，而受累部位将表现为肿胀、发红、充血等（现代医学语言）。

公元16世纪，出现了一位法国医生--Cuillaume Baillou，他被后人称为继希波克拉底之后的第一位伟大的流行病学家，他在遗著中介绍了“全身性肌肉骨骼综合征”的这一类似现代风湿病概念的疾病，并且描述了急性和慢性多关节炎之间的区别。

然而直到17世纪，一位名叫Thomas Sydenham的英国医生才对痛风进行了生动描写，之所以描写的如此生动详尽，在很大程度上是因为Sydenham本人就是一名痛风病患者。他认识到风湿性疾病为一大类疾病，其中包括各种不同的疾病。此位医生首先从“痛风”中区分出另外一种主要发生于青壮年人的急性发热性多关节炎。他对这些病症的有关描述大多符合现代的急性风湿热的表现。他也提到慢性经过的关节炎患者，这些患者会变得“手指关节结节状突出，完全丧失四肢活动功能直至死亡”。这些描述符合现代的类风湿关节炎的表现。此外，他还描述了符合现代的舞蹈病和纤维性肌痛的一些疾病表现。

由此可见，在18世纪以前，尽管中西医学对关节炎和风湿病的认识均是很模糊的，主要局限于对风湿症状的描述,但是，人们已经开启了对其发病规律之神秘的猜测阶段。

(二)正确认识风湿疾病

在此阶段，人类对风湿病有了进一步的认识，并对各种疾病之间的关系予以重视，提出了各种疾病的共性与个性、一般性与特殊性，并分别给予命名。

基于18世纪人们对风湿病患者的各种临床症状及体征的详尽观察，以及实验室检查技术的进一步发展，临床医生对古老医学所提出并固守的“体液病理学说”及关节炎的“痛风源”学说提出了怀疑。

一位名叫Garrod的英国医生发现在痛风患者的血液中尿酸盐过多，同时观察到这些尿酸盐可以形成结晶并在关节内沉积下来，从而对痛风的病因病理有了本质的认识，并且使该病与其他关节炎的区别有了实质性变化。

1800年,巴黎医生Landre—Beauvais首次对类风湿关节炎患者的临床表现作出了详细的描述。1858年英国医生Garrod第一次将该病命名为类风湿关节炎(rheumatoid arthritis)，使类风湿关节炎成为一种独立的疾病。

出生于1710年的英国医生William Heberden在临床观察方面的具有超常的能力，其中最著名的是发现骨性关节炎的特征性表现——远端指间关节的骨性膨大，并命名为 Heberden氏结节，并一直沿用至今。后来在1857年Adams才在此基础上，将骨性关节炎与其他关节炎区分开来。

然而，直到19世纪，在区分不同风湿性疾病特异性方面的进展仍微乎其微，以至于William Heberden在1802年写道:“风湿病成为用来描述疼痛的通用名词。虽然导致的原因很多，但这些疼痛没有特定的名称，从而难以与一些已有明确命名和分类的病名相区分”。

进入20世纪，随着其他基础学科的发展，临床医学亦发展迅速，基础医学与临床医学的关系越来越紧密，使得越来越多风湿性疾病的多系统受累特点为人们所认识。

1933年，瑞典眼科医生Sjogren报道了一组病例，这组病人主要表现为原因不明的干燥性角膜炎、口腔干燥，他不仅详细描述了干燥性角膜结膜炎，同时还注意到这组患者同时存在唾液腺、口腔及呼吸道粘液腺分泌减少和类风湿关节炎、贫血等全身表现，并将此病命名为Sjogren氏综合征(Sjogren's syndrome)。1937年土耳其皮肤病医生Behcet报道了一组综合征：以前房积脓性虹膜睫状体炎、复发性口腔粘膜溃疡和外生殖器溃疡为特征，并命名为白塞氏综合征(Behcet's syndrome)。这些病名都一直沿用至今。1940年，风湿病学家(Rheumatist)的命名被Bernard Comroe确定下来，而风湿病学(Rheumatology)直到1949年才在Joseph L. Hollander编辑的教科书中被介绍。

20世纪中期，风湿病学研究的重大突破还在于发现了免疫学等基础学科与风湿病发病机制的密切关系，并将风湿病的研究推进到了蛋白水平。1940年挪威免疫学家Waaler发现在大部分类风湿关节炎患者的血液中可测出一种蛋白性物质（抗体），命名为类风湿因子。类风湿因子的发现不仅给类风湿关节炎赋予新的血清学特征，并且认为其发病与自身免疫反应有关。此研究同时也说明免疫学方法的研究对风湿病研究是一个极大的推动。

60年代中期，免疫学家取得了关于人类白细胞抗原，即HLA的系统研究成果。它们同血型抗原一样，由遗传决定，同时受染色体上基因的控制，并存在多个位点，从而为风湿病学家揭示HLA-B27阳性对脊柱关节病的遗传易感性创造了条件。之后HLA与疾病的关系研究成果促进了脊柱关节病等疾病的基础与临床研究，至此，风湿病学家又将脊柱关节病从既往类风湿关节炎（中枢型）中分离出来，使之成为一类独立的疾病。

由此可见，此时的风湿病、自身免疫性疾病的研究已经提高到了遗传及基因水平。人们逐渐认识到：风湿病是一组全身疾病，累及机体的各个组织和器官，同时对各种风湿病的发病机制进行了研究和揭示。与此同时，对于神经系统、内分泌系统与免疫系统功能相互关联关系的发现也为风湿病基础与临床研究的开启做出了重要贡献。

(三)风湿疾病的新发现

20世纪后期，免疫学研究的突破、生物技术的提高和临床应用，包括免疫组化、分子生物学及单克隆抗体等生物制剂的问世，都极大程度地推动了风湿病基础与临床研究的进展，在此基础上，人类对风湿病的认识有了新突破，并初步发掘了风湿病的治疗策略研究。

现代医学认为：凡是累及肌肉、骨骼系统，如关节、肌肉、肌腱、韧带、滑囊等组织，以疼痛为主要表现的疾病，无论其发病原因如何，均属于临床风湿病的范畴，其发病机制包括与自身免疫功能紊乱在内的非感染、非肿瘤性炎症反应过程，涉及到全身各器官、各组织，并包含了各种免疫细胞和炎症因子，并且具有遗传基因与环境因素长期相互作用的背景。

然而，2003年日本学者提出了IgG4相关性疾病，并发表在2010年的Autoimmun rev杂志上，得到了医学界的认可及广泛的关注，从此改变了人们对米古立兹病、自身免疫性胰腺炎等一大组疾病的认识。

GWAS研究发现，人类与老鼠的全基因组数目的小小差异，超出预料的结果更使得科学家头脑清醒，从而开启了基因组后研究时代的大门。风湿病的内涵及延伸使得其范畴更加广泛，现在已知的病种就有近200种。

临床医学研究方法亦从过去的经验医学（个案报道、回顾性病例总结研究），逐渐过渡和转化为询证医学（从前瞻性、多中心、双盲、对照研究，再到“real world”（真实生活）研究，一方面使人们重新调整了对疾病与社会、环境的相互关系的关哈角度；当然，另一方面促使人们尝试着精准医学的探索和研究。

随着对风湿病发病机制研究的深入了解和对疾病发病机制认识的提高，尤其是生物制剂的研制和问世并应用于临床，风湿病的治疗也从阿司匹林、激素、免疫抑制剂等原始或传统手段，转换到免疫调节和生物制剂的应用，成功地使多种风湿病患者的症状得以缓解，在很大程度上改善了这部分患者的预后的同时，也实现了“目标化治疗”之理念性的突破。因此，是细胞生物学、分子生物学及基因研究等高科技手段在风湿病学研究中的应用开启了现代风湿病学。

尽管目前免疫学、遗传学及风湿病的研究进展迅速，使人类对风湿病的认识仍有了很大的提高，但是人类目前对于风湿性疾病的认识只相当于揭开了冰山一角。当前免疫学与遗传学的研究方兴未艾，新的研究成果将加速现代风湿病学研究的进程，开拓现代风湿病的新时代。

（本章作者：高圆 王振刚）