RAI | 线粒体异常与系统性红斑狼疮发病机制的联系 - 北京大学人民医院风湿免疫研究所

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RAI | 线粒体异常与系统性红斑狼疮发病机制的联系

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导读

Rheumatology & Autoimmunity

南昌大学第二附属医院段新旺教授团队在Rheumatology & Autoimmunity上发表综述文章，深入探讨了线粒体在系统性红斑狼疮（SLE）发病机制中的关键作用。研究详细阐述了线粒体异常与SLE发生和发展的紧密联系，包括线粒体DNA损伤、氧化应激、免疫代谢异常以及细胞死亡等机制。这些异常导致了SLE患者免疫系统的失调，从而引发自身抗原的攻击和炎症反应。文章还提出了针对线粒体相关途径的诊断和治疗策略，强调了靶向线粒体的治疗可能成为SLE管理的有效方法，为患者带来了新的希望。

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研究背景

系统性红斑狼疮（SLE）作为一种复杂的自身免疫性疾病，其发病机制仍未完全阐明。近年来，研究发现线粒体异常与SLE的发生和发展密切相关，涉及线粒体DNA损伤、氧化应激、免疫代谢异常以及细胞死亡等多种机制。这些异常导致了SLE患者免疫系统的紊乱，从而引发自身抗原的攻击和炎症反应。因此，深入探究线粒体在SLE发病机制中的作用，对于理解该疾病的发生和发展，以及开发新的治疗策略具有重要意义。

内容简介

mtDNA突变促进SLE的发生发展

线粒体DNA（mtDNA）作为一个小型的双链圆形结构，包含37个基因，其中13个编码线粒体复合物蛋白，22个tRNA基因和2个rRNA基因。研究表明，mtDNA的多态性与SLE发病风险密切相关，特别是与晚发性SLE、皮肤损伤、神经系统紊乱、血液系统损伤和脱发的风险有关。

此外，mtDNA作为一种损伤相关分子模式（DAMP），能够触发免疫途径，特别是与先天免疫应答相关的路径，从而破坏机体的免疫耐受。在SLE患者中，ox-mtDNA的增加与疾病活动度密切相关，其释放主要归因于血小板脱颗粒和中性粒细胞中线粒体自噬障碍。mtDNA的突变会进一步放大其免疫原性，并与SLE疾病活动度和狼疮性肾炎发生相关。除了mtDNA外，线粒体的其他成分如心磷脂、热休克蛋白60（HSP60）等也可能作为DAMPs，在SLE的病理机制中起到作用，但具体作用仍需进一步研究。

线粒体氧化应激促SLE发展与器官损害

线粒体氧化应激是指由于各种因素导致的ROS产生增加和抗氧化防御能力下降，在SLE中扮演着重要角色。这种氧化应激状态会引发一系列生物学反应，包括损伤细胞结构和功能的过程，如DNA、脂质和蛋白质的氧化损伤。在SLE患者中，线粒体氧化应激导致的mROS增加进一步加剧了氧化DNA损伤，推动了免疫系统的激活，并促进了NETosis过程。此外，氧化应激还影响了线粒体的电子传递链功能，降低了ATP的生成效率。在氧化应激的影响下，脂质过氧化和蛋白质氧化也加剧了SLE的发展，导致肾脏和心血管系统的损害，并可能与肝脏损伤相关。

线粒体促进SLE中的免疫代谢重编程

线粒体通过调节T细胞的代谢重编程和免疫功能，促进了炎症反应的发生。SLE患者的T细胞表现出线粒体功能障碍，包括超极化、ROS产生增加和ATP耗竭，导致细胞死亡和炎症状态的加剧。线粒体代谢的异常重塑直接影响了T细胞的活性和免疫功能，其中氧化应激引发的线粒体生物合成增加和自噬障碍可能是重要的因素。此外，mTOR途径的异常激活也在SLE的发病机制中发挥作用，影响了免疫细胞的分化、增殖和促炎因子的产生。

SLE中的线粒体分裂与自噬密切相关

线粒体动力学是维持线粒体形态、分布和功能的关键过程，其中线粒体分裂和自噬在SLE的病理生理中发挥着重要作用。线粒体分裂通过调控关键蛋白如Drp1促进受损线粒体的分离和降解，而异常的线粒体自噬可能导致受损线粒体积累和ROS、mtDNA的释放，从而引发炎症和自身免疫反应。此外，遗传因素如ATG基因突变和自噬调节因子的表达异常可能进一步影响线粒体自噬过程，而中性粒细胞在自噬中的固有缺陷也可能通过不同机制调节mtDNA的释放。

线粒体通过调节凋亡参与SLE发生发展

线粒体在细胞凋亡中发挥核心调节和执行作用，其释放的凋亡相关因子受到Bcl-2家族蛋白的调控。这些蛋白在内外部刺激下被激活，进而中和抗凋亡蛋白，导致线粒体外膜孔洞形成、细胞色素c释放和凋亡进程推进。SLE患者中B细胞中抗凋亡基因Bfl-1的过表达可能破坏B淋巴细胞稳态，诱发自身免疫症状。另外，缺乏促凋亡蛋白Bim的小鼠表现出SLE样疾病特征，其对维持免疫平衡和预防SLE发展具有重要作用。

靶向线粒体治疗在SLE中的应用前景

目前，临床上，SLE的传统治疗方法主要包括糖皮质激素、广谱免疫抑制剂和抗疟药。然而，这些传统药物的长期使用可能会导致患者器官的不可逆损伤，并可能引发诸如感染、骨髓抑制等严重的不良反应。近些年，靶向性研究层出不穷，新药物开发极大地推动了SLE的治疗进展。鉴于许多研究揭示了线粒体在SLE的发病和进展中所扮演的关键角色，线粒体已经被视为一个SLE治疗重要的靶点。

Table 1 Targeting mitochondria-related therapeutic agents in SLE and SLE complications.

结论

本文强调了线粒体结构和功能异常在SLE发病机制中的重要性。这些异常包括线粒体DNA（mtDNA）突变、遗传多态性、线粒体动力学、生物合成与能量代谢的变化、线粒体自噬、氧化应激以及多种细胞死亡途径。本文总结了线粒体生理和病理作用的研究进展，并探讨了线粒体在SLE疾病机制中的角色和影响，以及其靶向诊治策略。这不仅提供了对该疾病发病机制的新理解，也为未来的治疗策略指明了新方向。

欢迎引用

How to cite: Li H, Zhou L, Zhou W, et al. Mitochondrial aberrations in systemic lupus erythematosus pathogenesis: Insights and therapeutic implications. Rheumatol & Autoimmun. 2024; published ahead of print. doi: 10.1002/rai2.12119

关于 R A I

期刊主页：

www.rheumatology-autoimmunity.org

投稿网址：

https://mc.manuscriptcentral.com/rai

邮箱：rai@cmaph.org

电话：010-51322118

地址：北京市西城区东河沿街69号正弘大厦427室

内容 | 段新旺教授团队

校正、排版 | RAI编辑部

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