Science Bulletin丨高福/谭曙光/何菁/孙晓麟合作揭示COVID-19灭活疫苗在系统性红斑狼疮患者中的免疫应答过程

风湿消息

由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的COVID-19大流行曾经持续着威胁人类健康。大规模接种疫苗是遏制COVID-19大流行的主要策略。迄今为止，已经基于多种设计策略开发了不同的COVID-19疫苗，包括灭活病毒疫苗、mRNA疫苗、重组蛋白亚单位疫苗、基于腺病毒的疫苗等。

细胞和体液免疫应答失调在风湿病（Rheumatic disease，RD）患者中普遍存在，这可能会改变他们对疾病的易感性。之前的一项队列研究调查了COVID-19大流行初期自身免疫性炎症性RD患者的COVID-19结果，发现RD会导致SARS-CoV-2感染率增加、COVID-19临床结果恶化和相关死亡。因此，COVID-19疫苗可以为这些患者提供必要的保护性免疫，但接种疫苗也会引发潜在的免疫反应，这可能会加剧RD的免疫失调。

尽管之前其他人的研究已证明COVID-19疫苗在健康人群中具有安全性和有效性，但这些疫苗在免疫特殊人群（例如RD患者）中如何刺激免疫系统引发保护性免疫响应仍在很大程度上未知。

近日，中国科学院微生物研究所高福院士和谭曙光研究员、北京大学人民医院何菁教授和孙晓麟教授课题组合作在Science Bulletin发表研究论文Single-cell multi-omics analysis revealing immune features of inactivated COVID-19 vaccination in systemic lupus erythematosus patients。该研究以RD患者中常见的系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus，SLE）患者为研究对象，基于单细胞多组学测序技术，系统地评估了她们接种COVID-19灭活疫苗前后的血清学、单细胞转录组（scRNA-seq）、单细胞淋巴细胞抗原受体组（scBCR-seq和scTCR-seq）、单细胞染色质开放状态（scATAC-seq）的特征。

该研究确认了SLE患者的SARS-CoV-2中和抗体滴度明显低于健康人群，特别是在第1剂疫苗接种第60天。并且scRNA-seq结果显示，SLE患者的先天免疫细胞中存在持续激活的干扰素响应（Interferon response），而健康人群的干扰素响应仅在疫苗接种后早期发生激活，随后即返回到基线水平。这一结果反映了SLE患者体内的免疫稳态恢复能力是受损的。此外，尽管该研究发现SLE患者T细胞的转录组在接种疫苗后是被激活的，但是T细胞受体（T cell receptor，TCR）多样性的增加水平有限，这可能会影响疫苗激活的细胞免疫应答。

抗体水平的增加和B细胞受体（B cell receptor，BCR）息息相关。通过对scRNA-seq数据的分析，该研究发现SLE患者在接种COVID-19灭活疫苗后，B细胞转录组并没有被明显激活；而且scBCR-seq结果显示，SLE患者的B细胞中存在较少的扩张性克隆种类、基因突变和类别转换事件。这些结果表明，SLE患者在接种COVID-19灭活疫苗后，其B细胞没有发生有效地分化——这可能直接影响了疫苗诱导的抗体应答水平。

相比于转录组而言，表观遗传修饰具有相对更稳定的特征。研究人员通过对scATAC-seq数据的分析，他们发现SLE患者的先天免疫细胞中存在持续激活的表观遗传修饰，包括干扰素响应相关基因的染色质开放水平处于持续增强状态。这一结果与scRNA-seq结果一致，进一步支持了SLE患者体内的免疫稳态恢复能力是受损的。

综上所述，该研究从转录调控、表观遗传修饰、T细胞和B细胞受体库角度，对SLE患者接种疫苗引起的免疫响应进行了全面而系统的生物学评估。该研究可以帮助医生和研究人员更好地理解疫苗在SLE患者中的免疫应答机理，同时也为更好地理解SLE患者的免疫系统提供了新的线索，可能会帮助我们更好地治疗SLE相关疾病。该研究从分子水平，证明了SLE患者的免疫特征会影响COVID-19疫苗免疫应答的水平，导致疫苗的保护效果降低。因此，研究人员建议，对SLE患者的疫苗接种策略可能需要进行调整，例如追加剂量或添加佐剂，以提高疫苗的保护效果。

中国科学院微生物研究所的高福院士和谭曙光研究员、北京大学人民医院何菁教授和孙晓麟教授为该论文的通讯作者，中国科学院微生物研究所博士后郑宇轩（现为复旦大学研究员）、硕士生王思远、硕士生乔世橦，以及北京大学人民医院硕士生周星宇为该论文的共同第一作者。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095927324003888?via%3Dihub

制版人：十一

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