Arthritis Rheumatol：甘雨舟、孙晓麟、栗占国等报道干燥综合征Th17反应调控新机制

风湿消息

近日，北京大学人民医院风湿免疫科甘雨舟、孙晓麟及栗占国团队在风湿免疫病重要学术期刊《关节炎及风湿病》（Arthritis & Rheumatology）发表题为《A GITRL-mTORC1-GM-CSF Positive Loop Promotes Pathogenic Th17 Response in Primary Sjögren Syndrome》（GITRL-mTORC1-GM-CSF正反馈环路促进原发性干燥综合征致病性Th17反应）的研究论著。该论文被Arthritis & Rheumatology作为转化医学重点文章推介。

原发性干燥综合征（pSS）是一种主要累及泪腺、唾液腺等外分泌腺的系统性自身免疫性疾病，且至少1/3的患者可出现肺脏、血液系统等重要脏器受累。我国pSS总患病人数达800万，对人口健康和社会经济造成了重大危害。但目前pSS的免疫学病理机制仍不完全清楚，因此深入研究pSS的致病机制，寻找能修复免疫失衡并有效治疗pSS的新靶点，具有重要价值。

近年来的研究发现，Th17反应及其多种效应分子在pSS患者中发挥重要的致病作用，且与pSS的多系统受累相关。但是，目前pSS中Th17，尤其是致病性Th17的分化及活化的调控机制并不清楚，因此深入研究干燥综合征中Th17细胞分化和活化的调控机制，是发现干燥综合征新型治疗靶点的重要方向。

围绕上述问题，本研究首先建立pSS队列并检测患者血清中GITRL 水平，发现GITRL显著升高，并与肺受累、血液系统受累等脏器受累和疾病活动度正相关。进一步研究发现，GITRL可通过激活mTORC1促进Th17，尤其是致病性Th17.1细胞的扩增。研究发现pSS患者外周血单核细胞是GITRL 的主要细胞来源之一，GITRL可刺激CD4⁺T细胞分泌GM-CSF，而GM-CSF可以激活单核细胞表达更多的GITRL，提示GITRL和GM-CSF在单核细胞和CD4⁺T细胞之间形成一个促进Th17分化的正反馈环路。通过中和抗体阻断GITRL 可以抑制Th17、Th17.1和GM-CSF⁺CD4⁺T 细胞的扩增，阻断pSS中的GITRL-mTORC1-GM-CSF环路。在干燥综合征小鼠模型中进一步使用重组腺相关病毒(rAAV) 载体表达靶向 GITRL的shRNA进行治疗，减少了Th17 细胞扩增、自身抗体反应和颌下腺受累，缓解了疾病进展。

综述所述，本研究进一步促进了对pSS中Th17细胞，尤其是致病性Th17细胞调控的认识，揭示了GITRL通过形成GITRL-mTORC1-GM-CSF 正反馈回路而促进pSS的进展，而阻断该回路可能抑制致病性Th17反应，有望为pSS 提供潜在的新型治疗靶点。

论文原文链接：

https://acrjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.42859

北京大学人民医院风湿免疫科/风湿免疫研究所甘雨舟主治医师为论文的第一作者，北京大学人民医院风湿免疫科/风湿免疫研究所栗占国教授和孙晓麟研究员为论文的共同通讯作者。

该研究得到国家自然科学基金、北京市自然科学基金、北京市科技新星计划、深圳市“医疗卫生三名工程”及新疆维吾尔自治区重点研发计划及等基金的资助。

论文主要作者介绍

第一作者

甘雨舟，北京大学医学博士，美国密歇根大学访问学者。现为北京大学人民医院风湿免疫科主治医师。目前担任北京慢性病防治与健康教育研究会生殖医学专业委员会委员，担任《Frontiers in medicine》杂志审稿人。主要研究方向为抗磷脂综合征及干燥综合征的发病机制。主持包括国家自然科学基金在内的科研项目共3项，近年来发病SCI论文26篇，其中以第一作者及通讯作者在Arthritis & Rhematology等杂志发病SCI论文10篇，并参与编译《哈里森内科学（风湿免疫科分册）》中文版等风湿病著作。

通讯作者

栗占国，主任医师，教授，博士生导师，北京大学人民医院临床免疫中心主任，风湿免疫研究所所长，北京大学临床免疫中心主任，973首席科学家，国家杰出青年基金获得者，北京大学国华杰出学者奖和吴杨奖获得者。

中华医学会风湿病学分会前主委，国际风湿病联盟（ILAR）及亚太风湿病联盟(APLAR)前主席，中国免疫学会自身免疫分会主任委员，WHO骨与肌肉疾病委员会(ICC)委员，《Rheumatology & Autoimmunity》主编、《中华风湿病学杂志》总编，《Clin Rheum》、《IJRD》和《北京大学学报》(医学版)副主编，《Lancet Rheum》等杂志编委。在Nat Med及Science等发表SCI论文500余篇，引用逾16,000次，爱思唯尔中国高被引学者。主编/译《类风湿关节炎》,《风湿免疫学高级教程》,《凯利风湿病学》等专著20余部。

孙晓麟，研究员，教授，博士生导师，北京大学人民医院风湿免疫科及“风湿病机制及免疫诊断北京市重点实验室”PI、北京市科技新星、教育部创新团队研究骨干，目前任北京免疫学会理事、《中华微生物学和免疫学杂志》、《微生物学免疫学进展》编委等学术职务。近年来在JAMA Network Open、Signal Transduction and Targeted Therapy、Ann Rheum Dis、Science Bulletin、J Exp Med等刊物发表SCI论文100多篇，其中第一作者或通讯作者论文60余篇；主持多项国家及省部级以上科研项目，并完成了多个国家发明专利的授权和转化。

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