风湿消息
干涸的土地上断流的沟渠和小溪像一条条失血的脉络，期盼着新鲜血液的注入。龟裂的土地，一道道的深壑，扭曲地蔓延着，仿佛张开的大嘴，迫切地渴望雨露的滋润。水是生命之源，干燥综合征患者却由于免疫病变损伤了外分泌腺导致腺体分泌液的“枯竭”，机体犹如蒙受旱灾，严重时常常欲哭无泪、欲食难咽、欲说无言，痛苦难耐。干燥综合征这一疾病从发现到认识直至被普及，同其他疾病一样，经历了一个漫长而复杂的过程。1882年Leber报道过丝状角膜炎的病例，这是对干燥综合征眼部表现的最初认识；1888年Mikulicz对一名双侧泪腺和腮腺肿大的患者进行活检，发现肿大的腺体内有大量的圆形细胞浸润；1933年瑞典眼科医生Henrik Sjogren首次详细描述了19例伴有口干燥症状的干燥性角结膜炎患者的组织学检查结果，其中19例患者中有13例都有关节症状，于是他提出该病是一个系统性疾病，即具有干燥性角结膜炎、口干燥症和类风湿关节炎的三联征表现，命名为Drome。虽然这个观点并未被立即认可，Sjogren并未抱怨而是继续搜集病例进行相关研究，20世纪50年代他的理论逐渐被医学界认可，因此为纪念他本病在西方国家被命名为Sjogren’s综合征。20世纪70年代抗SSA（Ro）抗体和抗SSB（La）抗体被证明与本病密切相关后，奠定了本病是自身免疫病的基础。1980年Talal提出自身免疫性外分泌腺病这一名词，从概念上表达Sjogren’s
syndrome的含意。1995年，Moutsopouios根据临床及免疫病理学研究进展，建议命名本病为自身免疫性上皮炎。随着历史的发展，这些命名逐渐被统一，目前国际上通用的命名为Sjogren’s syndrome，国内译为干燥综合征，较为形象地说明了该病的特点。目前认为干燥综合征是一种以侵犯外分泌腺，尤其是唾液腺及泪腺导致唾液、泪液分泌减少的慢性自身免疫性疾病，以灶性淋巴细胞浸润为病理特点。1997年国际干燥综合征会议提出“干燥轮”的概念，意在强调干燥综合征变化的全身性：以外分泌腺为中心，可以影响到全身各个系统。干燥综合征属于弥漫性结缔组织病范畴，分为原发性、继发性两种。不合并其他免疫性疾病者，称为原发性干燥综合征；继发于另一种诊断明确的结缔组织病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病等，称为继发性干燥综合征。我国古代医籍中没有“干燥综合征”的病名可以追寻，但多见“燥证”的论述。《素问•至真要大论》曰：“岁阳明在泉，燥淫所胜，……民病喜呕，呕有苦，善太息，心胁痛不能反侧，甚则嗌干面尘，身无膏泽，足外反热”，描述了燥邪伤人，可以出现口眼与皮肤干燥、双目赤痛、关节痛、身痛乏力等症状，与干燥综合征的表现较为相似。国内现代医学对干燥综合征的认识与研究起步较晚，20世纪70年代中末期国内有关干燥综合征的文献仅限于个案报告。当时认为干燥综合征在我国是一种罕见病，一是因为那个年代大家对这个病并不十分了解，另外一个原因是那个时代，勤劳、刻苦、顽强的中国人不会因为口干、眼干去医院看病，只有出现内脏损伤等严重症状时才会到医院就诊。上个世纪70年代末北京协和医院董怡教授在英国参观进修时第一次听到Sjogren’s syndrome这一病名，又看到几个患此病的患者。1980年初回国后，董怡教授就立即前往北京协和医院的病案室查看，竟未见有干燥综合征的病例记录，再翻阅当时的中文版内科学教科书（书写于改革开放前）称该病为罕见病。于是董怡教授和风湿免疫科的其他医生开始了对这一疾病的关注以及对病例的收集。1980年，吴东海教授当时是协和风湿免疫科的研究生，有一天吴东海教授发现内科病房有两个肾小管酸中毒的患者血清的抗SSA/B强阳性，去病房采访这两位患者后发现，他们都有口干主诉、猖獗性龋齿、低血钾、肾小管酸中毒、肾性尿崩等表现。眼科和口腔科医师对两位患者进行相关检查，同意他们符合干燥性角结膜炎和口干燥症的诊断。这两例是北京协和医院最早发现的干燥综合征病例，同时也引起了国内医生对干燥综合征可能具有系统器官损害的警惕。之后不久，协和医院放射科有位中年女技师，多年来有外周血白细胞和血小板低下，被认为是接触放射线的不良反应。在一次查体中发现血清ANA（+），转到风湿免疫科后，医生注意到她不但乏力而且有猖獗龋齿多年，再查抗SSA/B抗体（+）。经眼、口腔科检查确诊为干燥综合征。这些点滴的临床故事，让风湿免疫科的医生对干燥综合征产生了浓厚的兴趣，开展更为深入的科学研究，同时也体会到必须普及干燥综合征知识，以减少误诊和漏诊。被称为“中国风湿病学之父”的北京协和医院张乃峥教授领导的团队，1993年在北京郊区一农村对两千余人进行了一次关于干燥综合征较大规模流行病学调查，首次向世界证实了干燥综合征在中国是一种常见的自身免疫性疾病。随着社会的发展、知识的普及以及医学免疫学和分子生物学的进步，干燥综合征逐渐被国人所认识。干燥综合征好发于女性，女性患者大概是男性患者的10倍。本病可见于任何年龄，但常见发病年龄在45岁到55岁左右。在我国干燥综合征是仅次于类风湿关节炎的第二常见结缔组织病。干燥综合征的确切病因和发病机制尚不十分清楚，目前多认为是遗传、病毒感染、性激素异常等多种因素共同作用导致机体免疫功能紊乱，最终诱发疾病产生。临床上可以见到姐妹、母女同时患有此病，或母亲患有干燥综合征，女儿患有其他结缔组织病，提示本病有一定遗传倾向，现有的研究表明一些HLA相关基因与干燥综合征及相关抗体的产生有关，另外其他一些涉及炎症反应、细胞因子、细胞凋亡等调节基因也可能与本病相关。在一些患者的泪腺、唾液腺中可以检测到病毒的早期抗原和DNA，如EB病毒，推测持续的腺体内病毒感染导致免疫调节异常，从而导致持续的炎症发生。干燥综合征患者多为女性，体内雌激素水平高，因此一些研究推测雌激素水平可能在该病的发病过程中起着一定的作用。多数患者较明显的主诉是有口干症状，严重者因口腔粘膜、牙齿和舌发粘以致讲话时需频频饮水，以保持口腔的湿润；患者进食固体食物，如米饭、馒头、饼干等，常需用水送下。舌头可出现舌干，舌痛，舌面干裂或因舌乳头萎缩而光滑，严重时可出现溃疡。约有半数患者有“猖獗性龋齿”，是干燥综合征的特征之一。那么什么叫做“猖獗性龋齿”呢？即出现多个难以控制发展的龋齿，表现为牙齿逐渐变黑，继而小片脱落，最终只留残根。这是由于患者唾液分泌量减少，唾液中抗菌成分也随之减少，导致龋齿加重。此外口腔干燥也常造成口腔菌落的组成发生变化，容易出现慢性念珠菌感染或某些微生物感染所致的牙周炎；慢性念珠菌感染可导致粘膜扁平苔藓样病变。大部分患者会出现间歇性腮腺肿痛，即腮腺炎，累及单侧或双侧，10天左右自行消退，少数持续性肿大。腮腺炎是由腮腺炎病毒侵犯腮腺引起的急性呼吸传染病，多发生于儿童和青少年时期，因此如果成年人出现反复的腮腺肿痛，应考虑干燥综合征的可能，如若腺体持续性肿大或出现淋巴结病时，则应警惕恶性淋巴瘤。少数患者也会出现有颌下腺的肿大。因泪腺分泌的粘蛋白减少，患者常常会觉得眼睛干涩，佩戴隐形眼镜时感觉不适，眼睛有异物感或砂砾感，眼泪减少，严重时欲哭无泪。此外焦虑和抑郁可以加重眼干的症状。有些患者出现眼睛红肿、畏光、眼睛疲劳感，睡醒时粘稠的泪液常常使眼睛看东西模糊一片或者不容易睁开。如果上述情况持续存在而不治疗，可出现感染，造成角膜损伤，严重时可出现角膜溃疡、穿孔甚至失明。除口眼干燥外，干燥综合征患者其他浅表部位也可出现干燥症状。比如鼻腔干燥也常常发生，继而出现鼻粘膜充血、结痂和鼻出血，并且可能引起感染；气管干燥可引起慢性干咳；干燥综合征患者汗液分泌减少，皮肤干燥无光泽，可出现皮肤瘙痒和脱皮；女性患者可出现阴道干燥继而可能引起阴道瘙痒、刺激症状甚至性交困难。口干、眼干或许还可以耐受，一旦出现全身症状以及腺体外表现，应引起足够的重视，有些症状甚至先于口眼干燥出现。比如之前提及的在北京协和医院确诊的最初两例干燥综合征患者，均出现了肾脏受累。对干燥综合征患者进行查体或由患者回忆，会发现患者下肢可以出现米粒大小边界清楚的红丘疹，压之不退色，分批出现，可以自行消退而遗有褐色色素沉着。这种紫癜样皮疹是干燥综合征皮肤受累的典型表现，主要与体内免疫球蛋白水平过高有关。大部分干燥综合征患者会抱怨全身多个关节疼痛，但多不严重，不会向类风湿关节炎一样出现关节的侵蚀破坏，常为一过性表现。干燥综合征也常累及内脏各个系统。肾脏受累的患者，常因肾小管性酸中毒而引起的周期性低血钾性肌肉麻痹，即因为体内血钾水平过低而出现肌肉无力甚至导致肢体暂时性瘫痪的情况。呼吸系统受累的患者可出现干咳、活动后气短等症状，主要是由于呼吸道粘膜及肺间质淋巴细胞浸润和外分泌腺体的萎缩导致了气道的狭窄和肺间质的改变。目前胸部高分辨CT扫描能够帮助医生及早发现肺部的病变。干燥综合征患者食管、肠道、肝脏及胰腺均可受累，并出现吞咽困难，呃逆反酸、黄疸等表现。干燥综合征患者也常会出现肢体麻木或感觉异常，是周围神经受累的表现。还有一些干燥综合征患者是因为发现白细胞或血小板减低前来就诊的，这是血液系统受累的常见表现。因此，干燥综合征不仅要评估患者眼睛和口腔情况，还应警惕其系统损害的可能，一旦发现，及早进行干预和治疗。干燥综合征的诊断及鉴别较为复杂，有口眼干燥症状的患者应该到正规医院在医生指导下完善血尿常规、肝肾功、免疫学及口腔科、眼科等相关检查。有些患者常常会因为这样的情况感到困惑：“我到风湿免疫科看关节炎为什么把我转到口腔科和眼科呢”；或者“我来看口眼干，为什么把我转到风湿免疫科呢”。通过之前的介绍，可以看出干燥综合征的诊断有赖于风湿免疫科、眼科、口腔科医生的综合判断，无论患者还是医生都应避免“怕麻烦”的想法，积极完善各项检查，以获得确切的诊断，患者更不要根据症状自行对号入座。血常规变化不特异，但却是评价疾病活动性和药物毒副作用的重要指标。一些患者出现贫血、白细胞减低、血小板减少。大概半数患者有亚临床型肾小管性酸中毒表现，即尿PH＞6.0，24小时尿Na+ 、K+、Ca2+排出增加等。部分患者可出现血沉增快、C反应蛋白增高，这是机体炎症反应的表现。抗SSA/SSB抗体的全称为抗Sjogren’s Syndrome A/B，可见其与本病密切相关，这两种抗体与疾病活动性无关，不随疾病的缓解而消失。除抗SSA 和抗SSB 抗体外，干燥综合征患者体内也常存在着其他一些自身抗体，可协助医生进行综合判断，评估是否合并其他自身免疫性疾病。大部分干燥综合征患者有高球蛋白血症，以IgG增高为主，与疾病活动性相关，可引起皮肤紫癜、血沉快等。但当出现巨球蛋白血症、单克隆性高球蛋白血症、高球蛋白血症转为正常或减低，要警惕淋巴瘤的可能。胸部X线及CT检查可见肺间质纤维化、肺大泡等改变。肾小管酸中毒患者可以出现骨密度降低的表现，严重时可出现病理性骨折。有助于评估肺脏、肾脏受累情况。口腔科、眼科的检查对于干燥综合征的诊断尤显重要，应在口腔科及眼科协助下完成相关检查。眼科常用的泪腺分泌功能检测包括：Schimer试验、泪膜破碎时间、角结膜染色试验等，其中对诊断最有帮助的为角结膜染色试验。泪液具有润滑和保护功能，当泪液的质和量发生异常时，角结膜会发生损伤，这种损伤非常细微，一般光线下难以发现，角结膜染色试验是眼科医生利用无刺激的染色剂使死亡的角结膜细胞染色，评估角结膜损伤情况。口腔科常用的涎腺功能及病理检查包括：唾液流率、腮腺造影、涎腺放射性核素扫描及唇腺活检，其中对诊断帮助最大的为唇腺活检。唇腺活检操作简易，损伤性较小，将取得的粘膜制成切片标本，在显微镜下观察腺泡有无萎缩，导管有无狭窄，有无灶性淋巴细胞浸润等。虽然人们从认识干燥综合征开始就一直对其进行不断的研究和探索，但干燥综合征暂且还没有根治的方法。面对干旱，我们要减少水分的蒸发流失、增加农作物的灌溉保湿局部土壤的湿润，减少缺水对于农作物的损害。对于干燥综合征也是同样，尽量避免腺体分泌液的过多流失、增加局部腺体的分泌、避免腺体分泌不足或腺体损伤对全身各个器官造成的损害。由于患者唾液和泪液分泌减少，并可出现猖獗龋、角膜损伤，患者应注意口、眼卫生，增加周围环境湿度以保持口眼的湿润。忌烟酒，避免服用引起口干的药物如阿托品等，保持口腔清洁，勤漱口，预防龋齿和口腔继发感染。此外使用含氟的漱口液漱口可减少龋齿的发生。使用泪液的替代物，可以缓解眼干症状，减少眼部并发症的发生。人工泪液，有多种非处方制剂，患者应根据自己的情况使用，以缓解症状为主。患者在夜间还可以使用含甲基纤维素的润滑眼膏，以保护角结膜。环孢素A乳化剂滴眼可以改善患者眼干症状，并增加患者泪液分泌。口干最直接的解决办法是饮水或含漱，咀嚼无糖口香糖等可以刺激唾液的分泌。人工唾液也有多种制剂，但人工唾液作用时间短，口感差，没有人工泪液那样应用广泛。Oral balance是胶状物，作用时间较长，一般在夜间使用。当使用唾液或泪液替代治疗效果不满意时，可使用M3激动剂刺激外分泌腺分泌。钾盐的替代疗法用于肾小管酸中毒合并有低钾血症者，有低血钾性瘫痪的患者宜静脉补钾，缓解期可口服枸橼酸钾或缓释钾片，大部分患者需终身服用，但多数患者低血钾纠正后可以正常生活和工作。有肌肉及关节疼痛的患者可以服用非甾体抗炎药缓解症状，如布洛芬、吲哚美辛等。对于合并原发性胆汁性肝硬化的患者应服用熊去氧胆酸改善肝功能。没有严重合并症或重要脏器受累的患者，糖皮质激素及免疫抑制剂（除羟氯喹）并不能明显改善干燥症状或增加唾液流率，反而有较多的不良反应。对于有重要脏器受累或为继发性干燥综合征的患者，应使用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗。对于出现神经系统受累或血小板减少的患者可用人静脉用免疫球蛋白(IVIG) ，需要时可以重复使用。近期研究表明，羟氯喹可以降低患者IgG水平，改善唾液腺功能。有研究表明，羟氯喹可以抑制唾液腺中的胆碱酯酶活性，相对地增强外分泌腺体中乙酰胆碱的活性，在一定程度上改善外分泌功能。近些年出现的生物制剂给自身免疫性疾病的治疗带来了希望，但目前应用生物制剂治疗干燥综合征的研究尚不多，有效性还需更大样本量的研究进一步证实。如上述治疗效果不佳，可以尝试使用以下生物制剂：IFN-α、肿瘤坏死因子拮抗剂、B细胞清除剂等。干燥综合征患者中无内脏受累者预后较好，近90%的患者可无明显的内脏器官受累，预期寿命与普通人群无明显差别。少数干燥综合征患者预后不好，主要有三方面原因：一是有重要脏器受累，如肺间质病变、肺动脉高压、肝损害、神经系统病变、高球蛋白血症等，这类患者应根据不同情况制定相应的治疗措施；二是部分干燥综合征患者可发展为恶性肿瘤，因此干燥综合征患者出现腮腺或淋巴结持续肿大变硬、明显高球蛋白血症或低补体血症等要警惕淋巴瘤的发生；三是干燥综合征和系统性红斑狼疮属于“姊妹病”，有部分干燥综合征患者，尤其是年轻女性，可演变为系统性红斑狼疮，这些患者应定期随访，监测病情变化。患者面对干燥综合征应采取“战略上藐视，战术上重视”的方针，即在检查、诊断、用药方面应给予充分的重视，另一方面不要因为某些不适症状或因脏器受损带来的痛苦而过分担忧甚至焦虑。干燥综合征只要能早期诊断，合理治疗，大部分患者可以获得良好的预后。
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