漫话风湿系列连载（六）红斑狼疮的今时昨日——从狼疮细胞、ANA讲述对SLE的认识及诊断

风湿消息

（一）美丽的“蝴蝶”为何变成了我的困扰

读过台湾网络小说《第一次亲密接触》的人都会清楚地记得：美丽清纯的女孩“轻舞飞扬”，因患有“红斑狼疮”而香消玉殒，让无数人为之伤心不已。在2011年上映的一部由真人真事改编的电影《明天是否来临》中，“红斑狼疮”再次成为影视剧中的“主角”，女主角伊能静一夜之间身体不能动弹，遭遇了“红斑狼疮”的“袭击”……就像白血病因《血疑》的成功播映在社会引起很大反响一样，“红斑狼疮”在小说影视作品中的频频“现身”，引发了人们对该病的密切关注，使其逐渐成为一个家喻户晓的疾病。

“红斑狼疮”，简称“狼疮”，这名字咋听起来让人感觉毛骨悚然，使人立即联想到动物世界中饿狼撕咬食草动物的血腥残忍场面。不过，“红斑狼疮”除这一恐怖的名字外，还有一个非常好听的名字，叫“蝴蝶病”，这是为什么呢？下面我们来看一下“红斑狼疮”疾病名称的由来。

13世纪，国外学者Rogerius Frugardi发现一种奇怪的疾病，它易累及年轻女性的面部，引起皮肤侵蚀性损害，就像狼撕咬过的伤口一样。因此，就以“lupus”一词来命名它，该词来源于拉丁文，原意是“狼”的意思, “红斑狼疮”疾病就这样与“狼”联系上了。其实，“红斑狼疮”疾病较少引起“狼咬过样”的溃疡性皮疹，而常表现为单纯的境界清楚的红色斑状皮疹，于是国外学者Biett提出以“离心性红斑”来重新命名它。1851年，Biett的学生Cazenave首次正式应用了目前的名称—“红斑狼疮”。后来，越来越多的学者发现，“红斑狼疮”患者面部皮疹经常表现为“蝴蝶样”形状，在鼻梁及面颊部对称分布，如图2-2-1所示,好似一个可爱的蝴蝶停落在患者的面部短暂休憩一下，所以它有了“蝴蝶病”这一好听的名字。鉴于“红斑狼疮”这一恐怖名字可能给患者及家属带来不良影响，所以当代国内著名风湿病专家陈顺乐教授曾多次提出摒弃“红斑狼疮”的称法，建议改用“蝴蝶病”这一通俗易懂患者更易接受的病名。如果这一提法得以实现，无论是患者还是家属，甚至是医务工作者，都会由衷的感到释然和欣慰。

“红斑狼疮”在我国古代医学文献中没有确切的同义病名，但从“红斑狼疮”的主要临床表现来看，则可在祖国医学文献中查到类似记载。早在东汉时期，张仲景著的《金阙要论》记载了“面赤斑斑如锦纹”、“面目青”、“身痛如被杖”等词语，描述了面部有红斑及全身疼痛等表现。《诸病源候论》记载：“温病始发，出于肌肤，斑烂隐疹，如锦纹也”，这些词语与“红斑狼疮”急性期高热伴有红斑皮疹相近。近代我国最早的“红斑狼疮”病例报告系1928年由Brown CF报道，刊登于当年的《The China Medical Journal》上。

图2-2-1 狼疮患者面部蝶形红斑

图2-2-2 狼疮患者躯干部红斑

目前，风湿免疫学界对“红斑狼疮”这一疾病已有了较为全面的认识，它好发于生育期女性，也可以发生于男性和儿童，甚至可以发生于刚出生的婴儿。“红斑狼疮”患者不仅面部可以出现红斑，躯干、四肢等其他部位也可以出现红斑，如图2-2-2所示，此外，令患者惊讶的是—全身无红斑的人也可以身患“红斑狼疮”疾病。因此，目前“红斑狼疮”已经仅仅是一种名称、一个代号而已，在医学界，它属于自身免疫性结缔组织病范畴，是一组涉及范围很广的疾病，包括盘状红斑狼疮、亚急性皮肤型红斑狼疮、系统性红斑狼疮（SLE）、深部红斑狼疮、新生儿红斑狼疮、药物性红斑狼疮等亚型，以下如未作特殊说明，“红斑狼疮”一般指SLE。SLE可累及全身各组织器官，是一种多系统、多器官受累的系统性疾病，以皮肤粘膜、浆膜、关节肌肉、血液系统、神经系统、肾脏、心脏、肺脏损伤多见，器官器质性损害及功能损害程度不一，严重的可危及生命。

（二）何为“狼疮细胞”

1、狼疮细胞的发现

讲完了“红斑狼疮”名称的来历，自然要接着讲讲什么是“狼疮细胞”了。在讲它之前，首先要纠正一下部分非专业人士“望词生义”的主观偏见——之所以患有“红斑狼疮”，是因为人体内有了“狼疮细胞”，换言之，人体内只有有了“狼疮细胞”，才会身患“红斑狼疮”；人体内没有“狼疮细胞”，就不会患有“红斑狼疮”，这样的偏见容易闹出笑话或引起医患矛盾。例如，风湿免疫病医师经常会遇到这样的尴尬问题：××医生，您没有在我体内检出“狼疮细胞”，为什么说我得了“红斑狼疮”，您的诊断是不是……? 事实上，“狼疮细胞”不是狼疮患者所特有的细胞，它也不会在所有狼疮患者体内出现，这是为什么呢？原来，“狼疮细胞”也仅仅是一种普通的异常细胞，只是因为它首先在狼疮患者体内被发现才这样命名的。发现“狼疮细胞”的研究人员是一位名叫“Haserick”的国外学者,1949年，他在狼疮患者外周血中发现一种“特殊的紫色的球状体”细胞，在此之前，未有其他学者在其他疾病中作过相似描述和报道，人们遂将其命名为“狼疮细胞”，以后只要发现具有这种特征的细胞都将其称为“狼疮细胞”，无论其来源于何种疾病或位于何种器官。例如，1984年国外学者Hargraves在狼疮患者骨髓中发现了“狼疮细胞”，其他的学者还在胸水、腹水及脑脊液中发现了“狼疮细胞”，不仅是狼疮疾病，类风湿关节炎、系统性硬化症、混合性结缔组织病、病毒感染、结核感染以及药物引起的药疹等多种疾病都可以发现有“狼疮细胞”。

2、狼疮细胞的形成过程

下面介绍SLE患者体内为什么会形成狼疮细胞及其形成的具体过程。研究发现，SLE患者体内会产生多种异常的自身抗体，其中有一种是针对抗细胞核蛋白的自身抗体，它和抗原核蛋白结合后形成一种复合物，可被人体内的多核白细胞吞噬，这种吞噬了复合物的白细胞就是“狼疮细胞”。它形成的具体过程如下：首先为自身抗体即狼疮细胞因子与受损伤或死亡细胞的细胞核起作用，使细胞核胀大，失去其染色质结构，核膜溶解，变成均匀无结构物质，形成所谓 “匀圆体”，在细胞膜破裂后，部分裸露进入血液，许多吞噬细胞迁移至周围来吞噬此变性的细胞核，形成花瓣形细胞簇，在补体的参与帮助下，最终将有一个吞噬细胞吞噬此变性核，形成所谓的“狼疮细胞”，如图2-2-3中双箭头所示。图中“狼疮细胞”吞噬了变性细胞核，占据了细胞中心位置，原有的细胞核则被挤到了细胞边缘，如图2-2-3中单箭头所示。

图2-2-3 吞噬变性细胞核的狼疮细胞

3、狼疮细胞检测的临床意义

狼疮细胞在SLE患者中具有一定的特异性，它的发现使SLE诊断不再仅仅依赖于皮肤表现和其他脏器受累特点，它也因此成为第一个用于诊断SLE的血清标志物。但由于检测该细胞方法繁琐，且它在SLE中的敏感性及特异性较低，目前已基本被抗核抗体检测所取代。临床上活动性SLE患者约40%狼疮细胞检测阳性，其他疾病如系统性硬化症、类风湿关节炎等约10%患者狼疮细胞检测阳性。此外，慢性活动性肝炎及普鲁卡因酰胺、肼酞嗪等药物引起的药疹也可出现狼疮细胞检测阳性。

（三）自身抗体长什么样

上述提到狼疮细胞形成的前提条件是SLE患者体内会产生一种针对抗细胞核蛋白的自身抗体，那么自身抗体是什么，SLE患者体内又为什么会产生自身抗体呢？正常情况下，人体的免疫系统有产生抗体以消灭细菌、病毒等外来有害抗原物质的作用，但是，在异常情况下，免疫系统对于人体自身物质的识别失效，把它们认为是外来的有害物质，产生针对自身组织器官及细胞成分的抗体，即自身抗体。SLE患者的免疫系统正是发生了异常，产生了多种针对自身组织细胞成分的自身抗体。低滴度的自身抗体一般不会对人体产生较大危害，甚至可以出现在正常人体中，但如果滴度超过—定水平，就可能不分“敌我”地攻击自体，造成SLE患者器官损害。

自身抗体可分为两大类：器官特异性自身抗体和非器官特异性自身抗体，前者如抗甲状腺球蛋白抗体，后者如抗线粒体抗体。SLE患者体内常见的自身抗体多属于非器官特异性自身抗体，如抗核抗体、抗ds-DNA抗体、抗心磷脂抗体、抗可溶性核抗原抗体等。

1、抗核抗体

抗核抗体是一组包括抗细胞核各种抗原成份的自身抗体，细胞核的抗原成份包括核膜（糖蛋白）、核质、核仁，核质中的染色体又由组蛋白、非组蛋白、双链DNA和着丝点等组成。抗核抗体主要存在于外周血中，也可存在于胸水、关节液、脑脊液和尿液中。

（1）抗核抗体的检测方法实验室常用小鼠肝切片或组织培养细胞为底物，采用间接免疫荧光法检测。以鼠肝切片为底物检测出的阳性率约为95%，以人喉癌上皮细胞株为底物检测出的阳性率约为98%，由此可见SLE患者抗核抗体检出的阳性率明显高于狼疮细胞。

（2）抗核抗体的分型荧光显微镜下可见到如下5种核型：均质型、斑点型、周边型或核膜型、核仁型、着丝点型（见图2-2-4）。

均质型斑点型

核膜型核仁型着丝点型

图2-2-4抗核抗体的5种核型

（3）抗核抗体检测的临床意义

目前，抗核抗体检测成为SLE疾病诊断的首选筛查实验，抗核抗体滴度大于1:80有助于SLE的诊断。抗核抗体分型对SLE诊断及病情判断也具有重要的意义，例如周边型或核膜型抗核抗体与SLE疾病活动有关，常提示患者有肾脏累及。低滴度的抗核抗体可在感染、肿瘤患者及正常人血清中出现，未加稀释的正常人血清约1/3可呈阳性反应，因此通常认为高滴度的抗核抗体对SLE诊断才具有一定的临床意义，并且要结合其他自身抗体检测综合分析判断。

2、其他自身抗体

SLE患者血清中除抗核抗体外，还可检测到抗双链DNA抗体（ds-DNA)、抗Sm抗体、抗心磷脂抗体等多种自身抗体。这些自身抗体检测对SLE疾病诊断、病情活动判断、器官受累评价、预后分析等具有重要的临床意义，例如抗ds-DNA抗体阳性及抗Sm抗体阳性对确诊SLE具有重要价值，抗ds-DNA抗体滴度升高常提示患者病情活动，抗心磷脂抗体阳性患者容易出现血栓形成，抗Sm抗体阳性患者预后较好。

（四）了解SLE的本性

SLE临床表现复杂，有非特异的全身症状，如易疲劳、乏力、焦虑、厌食、发热等，还有相对特异的器官受累症状，如面部蝶形红斑、狼疮性脱发、狼疮性肾炎，狼疮性脑病等。SLE临床表现极为复杂，与一般疾病简单易记截然不同，非专业人士很难搞懂理解，更不用说长期记忆了。因此，只需简单了解一下即可。一旦出现类似症状或体征，切勿对号入座，咨询相关医务人员或寻求风湿免疫科医师帮助才是最好的解决办法。

（五）掌握SLE的诊断标准

SLE因临床表现复杂，部分患者早期诊断困难，近50年来国内外许多学者一直在努力寻找既对SLE诊断敏感特异，又能反应临床情况的诊断标准。1971年美国风湿病学会最早制定了SLE的分类诊断标准，经1982年、1997年两次修订，诊断的敏感性和特异性逐步提高。国内对SLE的分类诊断标准也从1982年首次提出到1987年、1992年两次修订，陈顺乐教授等在1987年提出了上海的分类诊断标准。

SLE分类诊断标准各有特色，其中美国风湿病学会1997年修订的分类诊断标准是公认的敏感性、特异性均较好的标准，在确诊的SLE患者中其敏感性和特异性分别为85%和95%。尽管如此，该分类标准还存在一定的不足之处：如对疾病早期患者的敏感性较低；过分强调皮肤粘膜的受累表现（在11条分类标准中占4条），因为肾损害、盘状皮疹、血液学损害较其他标准对SLE诊断更有帮助；忽略了补体的重要地位。正因为补体在SLE发病过程中发挥着重要作用，陈顺乐教授等在1987年提出的分类标准中已将低补体血症列为诊断标准，该标准的敏感性为95.5%，特异性为96.7%，特别是对早期病例，敏感性要明显高于1997年修订的分类标准。近期，随着国内外学者对SLE患者肾脏受累、血液受累、自身抗体、低补体血症重要性的重新正确认识，2009年美国风湿病学会年会发布了SLE国际协作组制定的SLE新分类诊断标准，该标准更接近临床实际，简洁易用，强调了肾脏病理检查、血液学检查、免疫学检查的重要地位。

（六）摆脱SLE的骚扰

SLE的病因和发病机制迄今尚不十分明确，目前尚无针对病因的疗法，但随着对病因和发病机制研究的深入，治疗方法也一直在不断改进。从最初的无药可治，到上世纪五六十年代糖皮质激素泼尼松的发明使用，再到上世纪六十年后期环磷酰胺等免疫抑制的成功应用，SLE治疗得到了很大的进步，尤其是上世纪末干细胞移植、生物制剂靶向治疗等新治疗方法的开展更加是提高了重症难治性SLE患者的生存。目前，以糖皮质激素和免疫抑制剂治疗为主的治疗方案可以使大部分SLE患者病情长期缓解稳定，日常生活工作基本不受影响，对于传统治疗耐受或难治性及复发的病例，一些新的治疗方法为我们提供了更多的选择余地，挽救了部分重症难治性SLE患者的生命。表2-2-4 列出了SLE的常用治疗方法。

（七）彰显SLE精彩人生

SLE通常影响终身，潜在致命活动发作和缓解交替发生，且具不可预知性。50年前对于大多数患者，SLE是一种潜在致命性的免疫性疾病，但在过去几十年中，SLE患者的预后已大有改善。20世纪50年代，SLE 5年生存率仅为50%，到90年代10年生存率已上升为80%～90%，患者寿命也已接近人口预期寿命。1995年上海学者报道解放后32年，上海地区SLE患者1年、5年和10年存活率分别为92.6%、72.7%和60.1%。2006年上海学者再次报道上海地区的1年、5年和10年存活率分别为98%、86%和76%。近期，我们组织的江苏省多中心狼疮研究显示：江苏地区1999年以后首次住院的SLE患者1年存活率超过95%。在20世纪50年代，狼疮性肾炎患者5年存活率接近零，40年后，其5年存活率可达80%以上。近期，我们调查江苏地区883例狼疮肾炎患者1年存活率超过90%以上。SLE患者预后的改善，与早期诊断和合理治疗有关，狼疮细胞的发现及自身抗体检测的应用是SLE被早期确诊的重要原因。

影响SLE预后的因素较多，主要包括种族、性别、社会经济水平、医疗条件、患者依从性和SLE累及器官的范围、器官损害的程度、疾病复发的频率等。我国上海地区的研究表明：男性、补体C3水平低、血清肌酐水平增高以及长期大剂量糖皮质激素使用是SLE患者预后的独立危险因素。血肌酐增高、持续性尿蛋白≥3.5g/24h、肾脏病理慢性指数高是狼疮性肾炎患者预后不良的指征。近期，我们调查江苏地区SLE患者预后的独立危险因素是未及时诊疗、首次住院时疾病呈中重度活动、神经精神受累、心肺受累、血清肌酐升高、低白蛋白血症；狼疮性肾炎患者预后的独立危险因素是神经精神受累、首次住院时疾病呈中重度活动、血肌酐升高、转氨酶升高。SLE患者依从性影响了疾病的预后，虽相关文献不多，但临床普遍认为，依从性不好的患者，随意减少药物用量或停药、不规范治疗、不能定期随访等，严重影响疗效，无法正确评估病情，预后较差。

与过去相比，SLE的死亡原因已由疾病本身导致的严重器官损害转变为现在的狼疮病情活动、多脏器损伤（尤其是狼疮性肾炎和神经精神性狼疮）、心脑血管事件、继发感染等。英国学者Moss K 研究300例SLE患者的病死率和死亡原因显示：死亡者SLE确诊年龄（36.8岁）高于存活者（28.5岁），死亡原因中恶性肿瘤居首位，其它死亡原因有感染、心脑血管疾病、肾病等。

虽然目前改善SLE预后所面临的问题仍然较多，包括：①多器官衰竭且对多种药物耐受的难治性狼疮、继发肿瘤及合并严重感染患者的治疗棘手；②家庭社会经济问题；③风湿免疫病专科医师人数相对较少。但是，我们已经见到，曾被国际社会称为痛苦（discomfort）、死亡（death）、残疾（disability）、经济损失（dollar lost）、药物中毒（drug toxicity）的5D疾病SLE已经离我们远去，并且，在风湿免疫学界的不断努力及全社会的关心帮助下，有理由相信在今后20年内，随着对SLE发病机制的深入研究及新治疗手段的不断开展，SLE患者的生存预后一定会进一步改善，治疗不良反应会越来越少。国际社会所倡导的SLE患者健康、竞争、美丽的生活定能实现，SLE患者也将像花丛中翩翩起舞的蝴蝶一样彰显人生的精彩。

（本章作者：孙凌云）

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