分而治之，各个击破——分类诊断标准与风湿病 — 漫话风湿系列连载（九）

风湿消息

风湿病是一种古老的疾病，几千年来，其一直危害着人类的健康。早在公元前3世纪，古希腊《希波克拉底全集》中就已经出现风湿（rheuma）的概念，但当时人们对风湿病的认识围绕着著名的“体液论”而展开，认为体液异常会导致疾病的发展，引起疼痛则为风湿病。直到公元1570年，法国医师Cuillaume Baillou首次使用“rheumatism”命名“风湿病”，并提出风湿病是一组独立的累及肌肉和骨骼的全身性疾病。随之，人类在征服风湿病的漫长历史进程中进行了不懈的探索和研究。直至近几十年，随着免疫学及分子生物学的重大发现，风湿病有了突飞猛进的发展。从疾病诊断到治疗进展，从分子检验到基因测序，从平片到核磁共振，风湿病获得飞速的发展，也为风湿病患者带来了春天。随着分类诊断标准的不断更新，更多早期不典型的患者得到关注和治疗，其疾病得到良好的控制，避免晚期忍受疾病的折磨。同时，分类诊断标准的更新为临床医学研究评估检查手段及药物疗效提供依据。

人类白细胞抗原（HLA）-B27的发现为血清阴性脊柱关节炎带来了希望，抗CCP（环瓜氨酸多肽）抗体的发现为类风湿关节炎带来了福音，磁共振影像学为关节受累患者的疾病分期带来了佳讯。随着分子生物学、影像学技术及临床研究方法的进展，风湿病分类诊断标准不断更新。下面以类风湿关节炎及强直性脊柱炎为代表介绍分类诊断标准的变迁。

类风湿关节炎是最早被人们所熟识的风湿病。早在18世纪，伦敦内科医生Alfred Baring Garrod首次命名“类风湿关节炎”。1940年，Waaler在研究补体结合试验时发现，羊红细胞加入兔抗羊细胞血清后与某些类风湿关节炎患者的血清发生凝集反应，并将发生凝集反应的物质命名为类风湿因子。那时候，风湿病学家研究的方向是疾病的表现、特征及转归。

直到1958年美国风湿病学会提出类风湿关节炎的诊断标准，并被许多国家风湿学者所认可。这一标准包含晨僵、关节活动疼痛或压痛、关节肿胀、3个月内其他关节肿胀、对称性关节肿胀、皮下结节、受累关节的X线片改变、类风湿因子阳性、滑液检查、滑膜病理改变及皮下结节的病理改变等11个项目。若上述项目中满足5项以上，且关节症状至少持续6周，可确诊为类风湿关节炎。若仅满足上述项目中的3项或2项，则认为可能或可疑患类风湿关节炎。当时，这一标准被广泛用于各国类风湿关节炎的诊断。但在临床实际应用中，学者们发现其有缺陷。该标准项目繁多，且滑液获取、滑膜及类风湿结节活检较难完成，可操作性和可接受性差。另外，滑液中除粘蛋白试验外，滑液蛋白和糖含量及白细胞数等对鉴别诊断均有意义，而上述诊断标准均未提及。

随着临床研究的进展，学者们对多个项目进行统计学分析，并于1987年对上述诊断标准进行修订，其诊断的敏感度及特异度均较前有所提高。修订的诊断标准项目简化，且排除了运动痛及压痛等缺乏客观性的内容。同时这次修订中还对关节功能进行了分级。这一诊断标准包括晨僵时间、受累关节区数，手关节受累、对称性关节受累、类风湿结节、手X线改变及类风湿因子阳性共7个项目。其中，晨僵时间要求至少1小时；受累关节区包括双侧近端指间关节、掌指关节、腕、肘、膝、踝及跖趾关节共14个关节区，其中大于或等于3个以上关节区受累即可；手X线片改变与之前不同，要求至少有骨质疏松和关节间隙狭窄。上述关节症状至少持续6周，满足4项即可确诊。这一诊断标准较前应用更为广泛，制定后就被大规模应用于临床实践和科学研究中。但这一诊断标准仍有不足之处，包括晨僵时间的标准过于苛刻；在诊断中更重视手关节炎，而对膝、肘、踝等大关节的重视程度不够；类风湿因子假阳性及假阴性情况颇多，早期类风湿关节炎无法覆盖。正是这些不足促使学者们积极去探索新的抗体及新的分类标准。

在不断的探索研究中，10年后由Schiellekens和Girbal Neuhause等发现瓜氨酸残基成为类风湿关节炎特异的抗体识别表位的必要组成部分。经过不懈的研究，将其相对次要的氨基酸进行替换而合成稳定的环瓜氨酸多肽。以其为抗原能够检测出类风湿关节炎患者血清中环瓜氨酸多肽抗体，具有较高的敏感性和特异性。随后的研究更发现该抗体的出现与类风湿关节炎患者的骨质侵蚀有明显相关性，对早期的患者有良好的诊断价值。随后，包括抗角蛋白抗体、抗核周因子抗体等越来越多的早期血清学标志物被发现。风湿病学家越来越清晰地认识到早期诊断和治疗对减轻关节的破坏、改善疾病的预后具有重要的作用。此时，类风湿关节炎的分类诊断标准亟待更新。

直到2009年，美国风湿病学会（ACR）联合欧洲抗风湿联盟（EULAR）才提出类风湿关节炎新的分类标准。该标准由关节受累情况、血清学指标、滑膜炎持续时间及急性时相反应物4个部分组成，对这4个部分进行评分，若总得分6分以上可确诊为类风湿关节炎。这一标准以受累关节的多寡及小关节受累的程度作为主要指标，其关节炎需排除其他疾病所致并经超声或核磁共振证实；将新近发现的环瓜氨酸多肽抗体联合类风湿因子进行判定；并将C-反应蛋白、红细胞沉降率及炎症持续6周以上作为参考条件。这一标准可以对1个以上的关节炎进行早期诊断，覆盖早期类风湿关节炎患者，实现早期诊断、早期治疗和达标治疗，最终改善患者预后，提高患者生活质量。

虽然实现了早期诊断，但是部分其他关节炎或结缔组织病患者可能被误分类为类风湿关节炎，故在临床实践中仍要对患者进行长期随访，及时调整用药策略。另外，随着人们对疾病认识的提高及对个人健康的重视，还有部分患者早期就诊时根据新的分类诊断标准不能确诊，但随访过程中最终仍发展为类风湿关节炎。对于这类患者的诊断和治疗时机的选择仍需期待大规模的临床研究给予我们答案。

接着让我们再次回归到19世纪，Wright根据血清中类风湿因子的阳性和阴性提出血清阳性和阴性关节炎。当时血清阳性的关节炎就称为之前详述的类风湿关节炎。而对于血清阴性的关节炎，学者们研究发现这类疾病具有脊柱受累的特征且与HLA-B27有高度相关性，并将其称为血清阴性脊柱关节病，其原型就是我们所熟知的强直性脊柱炎。

强直性脊柱炎的首个国际通用的诊断标准是在1961年罗马会议上提出的。这一诊断标准包括临床和放射学两部分，其核心是慢性背痛的临床特点和放射学X线可见的特征性骶髂关节炎表现。临床标准包括休息不能缓解的腰痛、晨僵持续3个月以上、存在胸部疼痛及僵硬、腰椎活动受限、胸廓活动受限以及虹膜炎。而放射学标准仅定义为X线显示双侧强直性脊柱炎特征性骶髂关节炎，未对其进行明确的定义和分期。该诊断标准符合4条临床标准或1条临床标准和放射学标准可确诊为强直性脊柱炎。由于无影像学表现的患者单凭临床特征亦可确诊，该诊断标准特异性不高。另外，对放射学骶髂关节炎表现定义不明，使得在临床应用中存在较多争议和缺陷。

正是基于上述不足，在5年后的纽约会议上，上述标准首次被修订。对于临床标准，将特异性差、评估困难的胸痛和虹膜炎去除，且对于腰椎和胸廓活动受限进行粗浅的定义。对于放射学标准则对X线骶髂关节炎进行分级，其中0级为正常；I级为可疑变化；II级为轻度异常，存在关节面局限性侵蚀、硬化，但关节间隙无变化；III级为明显异常，为中度或进展性骶髂关节炎，伴有侵蚀、硬化、关节间隙增宽或狭窄或部分强直等1项或1项以上改变；IV级为严重异常，完全性关节强直。由于上述变化，该标准特异性较前提高，但其对于X线分级过于严格，确诊要求达到III-IV级骶髂关节炎，诊断的敏感性下降，不利于早期患者的诊断。

随着诊断标准的完善，学者们发现这类患者的腰痛有着其独特的特征。于是，10年后，他们提出炎性腰背痛的诊断理念，以便更好地与机械性背痛进行区分。1977年首次提出的Calin标准为最常用的炎性腰背痛诊断标准。该标准提出符合下述特征中的4项即可诊断：40岁以前发病，隐匿起病，活动后症状改善，腰背部的晨僵，症状持续至少3个月。但该标准的敏感性偏低，特异性不高，1984年对该标准进行改良，认为炎性腰背痛是一种存在晨僵、活动后缓解、休息后不缓解且症状持续超过3个月的腰背痛。同年，对纽约标准再次进行修订，引入炎性腰背痛代替慢性背痛。依据该标准，对于有典型炎性腰背痛患者，存在放射学双侧II级以上或单侧III级以上的骶髂关节炎可确诊。这一诊断标准在临床中被广泛应用，但其仍存在早期患者无法确诊、骶髂关节X线病变难于准确分级、未重视HLA-B27等问题。

最初，风湿病学家认为血清阴性脊柱关节病仅靠类风湿因子阴性来确定。但随着HLA-B27的出现、炎性腰背痛概念的提出及患者对药物治疗的反应，风湿病学家发现强直性脊柱炎、反应性关节炎、银屑病关节炎等疾病存在相似的特征。此时，脊柱关节病的概念应运而生，其诊断标准已不只局限于强直性脊柱炎，而对这一大类疾病进行定义。特别是对脊柱关节病早期临床表现的进一步认识，在上世纪90年代，欧洲脊柱关节病研究小组（ESSG）和Amor分别提出各自的诊断标准。这些标准的提出对脊柱关节病的诊断治疗及临床研究均产生了深远的影响。

1990年Amor等提出的血清阴性脊柱关节病的诊断及分类标准对临床症状、放射学变化、遗传背景及治疗反应进行评分，若积分大于6分可诊断脊柱关节病（见表1）。1991年，欧洲脊柱关节病研究组提出另一诊断标准：炎性脊柱痛，或滑膜炎(不对称的或下肢为主的)，加上至少1项下列指标：①交替的臀部疼痛；②骶髂关节炎；③肌腱骨附着点病变；④阳性家族史；⑤银屑病；⑥炎症性肠病；⑦在关节炎前1个月内有感染史（尿道炎、子宫颈炎或急性腹泻史）。这两个标准先后提出，其诊断条件大同小异，但都将强直性脊柱炎纳入脊柱关节病的大家庭，为更深入的认识疾病开了个好头。这两个诊断标准敏感性及特异性都有所提高，为基础研究和临床研究开辟了新天地。但是X线骶髂关节改变是疾病慢性、长期炎症进展的结果，反映疾病的严重程度，并非疾病存在的必需条件。以上标准未能纳入无X线骶髂关节改变及早期MRI骶髂关节炎的患者，对早期患者诊断的敏感性下降。

表1：Amor等提出的血清阴性脊柱关节病诊断与分类标准（1990年）

观察指标	积分
临床症状或既往史具有：炎性腰背痛	1
非对称性关节炎	2
臀部疼痛	1
如双侧臀部交替性痛	2
腊肠趾（指）	2
足跟疼痛或其他科辨认的肌腱骨附着点疼痛	2
虹膜炎	2
关节炎起病前1个月内非淋球菌性尿道炎或宫颈炎	1
关节炎起病前1个月内有急性腹泻史	1
银屑病、龟头炎或炎症性肠病	2
放射学：骶髂关节炎（双侧II级或单侧III级）	2
遗传背景：HLA-B27阳性，或有AS、反应性关节炎、眼葡萄膜炎、银屑病、炎症性肠病的家族史	2
治疗反应：用非甾体类消炎药48小时有效，而停药后马上复发	2

随着上述标准的提出，人们对脊柱关节病的认识更加全面，同时在临床工作中不断探索。2004年，国际脊柱关节病研究协会（ASAS）开始探索炎性腰背痛的新标准。根据ESSG及Amor标准进行评估，最终于2009年确定炎性腰背痛的新标准：活动后症状改善、夜间痛、隐袭起病、40岁前发病、休息后症状无改善。上述标准符合4条可判定为炎性腰背痛。该标准的敏感性和特异性达到70%以上。随着炎性腰背痛诊断的更新，结合Amor和ESSG诊断标准，国际脊柱关节病研究协会提出了多层面入手的诊断方法，将患者的诊断分为多个路径：对于起病年龄小于45岁和腰背痛超过3个月的患者，若伴影像学异常者，加1项或以上脊柱关节炎特征；或伴有HLA-B27阳性者，加2项或以上脊柱关节炎特征，可确诊为中轴型脊柱关节炎。脊柱关节炎特征包括：①炎性背痛；②关节炎；③起止点炎；④眼葡萄膜炎；⑤指(趾)炎；⑥银屑病；⑦克罗恩病，溃疡性结肠炎；⑧对非甾体抗炎药(NSAIDs)反应良好；⑨脊柱关节炎家族史；10HLA-B27阳性；11C-反应蛋白升高。在影像学异常中，除原有的双侧骶髂关节II级或单侧III级以上X线异常外，增加了MRI显示的骶髂关节炎症改变，使诊断敏感性提高，同时越来越多的早期患者能获得治疗，改善疾病预后和生活质量。

这一最新的诊断标准传承了炎性腰背痛及影像学改变的传统观念，同时也提出无影像学改变、仅HLA-B27阳性伴脊柱关节炎特征的早期患者。且最新的研究表明，无影像学改变的脊柱关节炎患者有着自身特征，包括女性患者多见，炎症指标C-反应蛋白升高显著等。这一人群的定义为研究脊柱关节炎影像学进展的因素和早期进行干预等提供了依据。同时这一标准重新审视了急性前葡萄膜炎的地位，加强了HLA-B27在诊断中的作用。尽管急性前葡萄膜炎的病因很多，但半数以上与风湿病相关，而相当数量的与HLA-B27相关的急性前葡萄膜炎与脊柱关节炎有关。因此，在临床工作中，需要依据患者的具体情况，综合考虑各种因素判断以提高不同临床表现患者的确诊率，减少误诊和漏诊。

另外，除对于早期患者有更高的敏感性，这一诊断标准还定义外周型脊柱关节炎。对于无炎性背痛，却存在关节炎、指趾炎或肌腱端炎的患者，加上下述1项脊柱关节炎特征（葡萄膜炎、银屑病、克罗恩病/溃疡性结肠炎、前驱感染、HLA-B27（+）及骶髂关节影像学改变）或加上下述其他2项脊柱关节炎特征（关节炎、附着点炎、指/趾炎、既往炎性背痛病史及脊柱关节炎家族史）可确诊为外周型脊柱关节炎。这一诊断标准的出现让我们对脊柱关节炎的分类及认识有了更深的体会。如图1所示，中轴型与外周型脊柱关节炎的分类打破了原有的强直性脊柱炎、银屑病关节炎、反应性关节炎、炎症性肠病性关节炎等的分类，将具有相似特征的患者分类总结，对同类特征的患者给予相似的治疗，并且为评估药物的疗效提供依据。

图1：脊柱关节炎分类

脊柱关节炎的发展远远落后于类风湿关节炎，一方面仍没有发现特异性的抗体应用于临床实践，但这也从侧面反映了脊柱关节炎与类风湿关节炎的免疫机制的异质性；另一方面对于改善病情、延缓骨质破坏和增生的药物仍有待于进一步的探索研究。

除类风湿关节炎及脊柱关节炎分类诊断标准的更新，对于其他的风湿性疾病包括系统性红斑狼疮、干燥综合征、血管炎等疾病，其分类诊断标准甚至命名亦有更新。其更新的宗旨就是能够更精确的对疾病进行分类，更早期的识别不典型的患者，更敏感和特异性地为临床医生和患者服务。同时除分类诊断标准外，对于疾病活动性评估、预后评价、疗效判断等都有一定程度的更新，更好地为临床工作服务。

近百年来，风湿病的发展突飞猛进，随着新技术、新方法的不断进步，分类诊断标准不断更新，让我们被蒙蔽的双眼逐渐清晰起来，让我们早期识别相关患者并干预疾病，最终改善疾病预后。随着免疫学的发展、影像学技术的提高以及分子生物学、基因技术的迅猛变革，风湿病的分类诊断标准仍会不断前进，能够早期精确的识别目标患者并且个体化的指导治疗。让我们拭目以待！

（本章节作者：翟佳羽刘湘源）

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