风湿消息
近日,北京大学人民医院风湿免疫科/风湿免疫研究所栗占国、胡凡磊团队联合中国科学院心理研究所王晶团队,在Science Bulletin在线发表题为“A citrullinated antigenic vaccine in treatment of autoimmune arthritis”的研究论文,报道了一种基于类风湿关节炎(RA)自身抗原构建的治疗性多肽疫苗,能够靶向清除/抑制抗原特异性T/B细胞,发挥治疗类风湿关节炎的作用。
自身免疫病(AID)影响大约10%的人口,且患病率不断上升,大多数无法治愈,需要终身服药,其中,类风湿关节炎(RA)是最常见的疾病之一。
本病的治疗主要包括非甾体抗炎药(NSAIDs)、糖皮质激素、改变病情抗风湿药(DMARDs,包括传统DMARDs、生物DMARDs及靶向合成DMARDs)等药物。NSAIDs仅能缓解疼痛而不能干预关节损伤;糖皮质激素长期使用会引起感染、骨质疏松等一系列副作用;甲氨蝶呤(MTX)等DMARDs容易出现肝肾毒性、骨髓抑制、心血管事件等风险。因此,临床上亟需更加有效且安全的RA治疗药物。
抗原特异性免疫治疗不同于免疫抑制治疗,它能够靶向致病性T细胞或B细胞而不损害全身免疫。该研究发现,瓜氨酸化II型胶原多肽(citAg)疫苗经鼻给药能够显著缓解类风湿关节炎经典动物模型--胶原诱导性关节炎(CIA)小鼠的症状,降低辅助性Th1和Th17细胞比例,升高调节性T细胞(Treg)和调节性B细胞(Breg)比例;下调IL-6和TNF-α等促炎细胞因子水平,上调IL-10和TGF-β等抑炎细胞因子水平。进一步研究发现,citAg疫苗可以抑制抗原特异性T细胞的recall response;B细胞受体(BCR)测序显示,citAg疫苗可以纠正失衡的V(D)J重排,恢复正常的免疫组库。
这项研究基于类风湿关节炎自身抗原,构建了瓜氨酸化II型胶原多肽(citAg)疫苗。研究发现,citAg疫苗在体外具有免疫原性,能够诱导携带疾病易感基因—HLA-DR共享表位(SE)的RA患者或健康人外周血单个核细胞和CIA小鼠脾细胞分泌炎性细胞因子IL-6和IFN-γ。
进一步的动物实验发现,citAg疫苗能够降低关节、呼吸系统相关淋巴结中Th1和Th17细胞的比例,升高Treg和Breg细胞的比例;降低血清中炎症细胞因子 IL-6和TNF-α的水平,升高抑炎细胞因子IL-10和TGF-β的水平,从而发挥实验性关节炎的治疗效果。
T细胞recall response实验证明,citAg疫苗可以显著抑制II型胶原多肽再次刺激诱导的T细胞激活,降低炎性细胞因子IL-6、TNF-α、IFN-γ和IL-17A的分泌水平。BCR测序进一步显示,citAg疫苗可以降低异常升高的IGHV14和IGHJ2,恢复失调的V(D)J重组和CDR3使用频率。
北京大学人民医院风湿免疫科/风湿免疫研究所、北大-清华生命科学联合中心晋旭博士为论文的第一作者,北京大学人民医院风湿免疫科/风湿免疫研究所栗占国教授、胡凡磊教授和中国科学院心理研究所王晶教授为论文的共同通讯作者。中国科学院心理所房柯池工程师、董恬雅博士,北京大学药学院董甦伟研究员、王椠博士,北京大学基础医学院钟超研究员为本研究提供了重要帮助。
本研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划和北京市科技新星计划等的支持。
通讯作者简介
栗占国
主任医师,教授,博士生导师,北京大学人民医院临床免疫中心主任,风湿免疫研究所所长,北京大学临床免疫中心主任,973首席科学家,国家杰出青年基金获得者和吴杨奖获得者。
中国医促会风湿免疫分会主任委员,中国免疫学会自身免疫分会主任委员,中华医学会风湿病学分会前主委,国际风湿病联盟(ILAR)及亚太风湿病联盟(APLAR)前主席,WHO骨与肌肉疾病委员会(ICC)委员,Rheumatology & Autoimmunity主编、《中华风湿病学杂志》总编,Clin Rheum、IJRD和《北京大学学报》(医学版)副主编,Lancet Rheum等杂志编委。在Nat Med及Science等发表SCI论文500余篇,爱思唯尔中国高被引学者。主编/译《类风湿关节炎》,《风湿免疫学高级教程》,《凯利风湿病学》等专著20余部。
胡凡磊
教授,研究员,博士生导师,北京大学人民医院风湿免疫研究所副所长、科研处副处长,国家级青年人才,北京市科技新星。
中国免疫学会自身免疫分会副秘书长,常委,中国免疫学会青年委员会委员,Endocr Metab Immune杂志专栏主编,Front Immunol、Exp Ther Med杂志编委。以第一/通讯作者在Nature Communications及Ann Rheum Dis等发表SCI论文60余篇;承担国自然、北京市科技新星交叉学科合作课题等项目10余项;授权国家发明专利9项,并实现专利转化1项;作为主要完成人之一,获高校科技进步奖一等奖、北京医学科技奖一等奖、中国免疫学会青年学者奖等奖励。
供稿 | 风湿免疫科
编辑 | 张贺
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