聚焦临床 对话国际——风湿病一线的＂ 中国声音＂

 栗占国教授在给学生讲解查体

■本报记者 张思玮

伦敦当地时间8月28日，柳叶刀推出的新刊《柳叶刀—风湿病学》正式上线。该期刊主编Heather Van Epps在接受《中国科学报》采访时表示，当下是风湿病学振奋激昂的时代，许多临床试验项目正在进行，大量新的靶向治疗也在研发。对于柳叶刀来说，现在是推出一本完全专注于风湿病学的专业学术期刊的理想时机。

“由于风湿和肌肉骨骼病患者异质性强，患病情况可能千差万别，因此我们仍需大量研究了解这些异质性背后的生物机制。而中国的研究者在风湿病学的转化医学方面已经做了很多有价值的研究。”Heather Van Epps说。

采访中，记者了解到，北京大学人民医院临床免疫中心主任栗占国被选为《柳叶刀—风湿病学》的国际编委，他也是我国的唯一编委。

在业内专家看来，这“在意料之中”。因为此前栗占国就担任过国际风湿病联盟（ILAR）和亚太风湿病联盟（APLAR）主席，并且还是多本国际风湿病及免疫学期刊的副主编或编委。

从跟跑到并跑，甚至领跑

其实，我国风湿免疫专科发展的历史并不长。1985年，中华医学会风湿病学分会正式成立才真正开启了风湿免疫学的研究之路。

患者群庞大、诊治困难、误诊误治多、致残致死率高，这是目前国内风湿免疫病的现状。但最近几年，整个学科发展势头却非常迅猛。国内的风湿病诊治及研究已在全球崭露头角，正在迎头赶超国际一流水平，且在部分领域实现了国际同步，甚至是领跑。

“但如果退回到20年前，我国风湿免疫学研究和诊治水平与国际水平相比，还是有明显差距，大量的临床问题亟待解决，不少国际共识并没有在国内普及。”这是1998年栗占国刚刚回国时的感触。

“风湿免疫病并不是一种疾病，而是一大类疾病的统称。”栗占国在接受《中国科学报》采访时表示，风湿免疫病主要包括类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮等，它可累及多脏器、多系统，其中血液系统受累更为常见。

数据统计显示，我国主要风湿病患者人数不少于5000万，其中类风湿关节炎（RA）患者500万、系统性红斑狼疮（SLE）患者近100万。

临床上的传统治疗主要使用慢作用抗风湿药、激素和免疫抑制剂，多属于对症治疗和非特异性抑制免疫反应，患者的免疫稳态处于失衡状态，副作用大，而生物制剂仅用于极少数病人，费用昂贵。

“要想有突破，就必须开展具有创新性和临床价值的研究。”栗占国说，对于临床专业而言，对既往不知道的病因机制有新的发现、有理论上的突破，叫创新；通过研究，能使疾病的诊断精准或提前，或发现了更好的治疗方法，同样是创新。前者推动理论前进，后者解决实际问题，二者相辅相成。

十余年来，他带领团队聚焦风湿免疫病临床难题，以RA的基础和临床研究为切入点，并对RA、SLE、干燥综合征（SS）等自身免疫病的发病机制、诊断和治疗，进行了一系列前沿性研究，先后发现并证实了RA新的致病抗原及其机制，建立了SLE优化的治疗方法，还发现了自身抗原引起SS的新机制，并将这些创新成果应用于临床患者诊治，实现了临床与学术的同步发展。

“他将一个团队带向新的彼岸，他与国内同道们一起使中国风湿病学走向世界。”早在2015年，时任北京大学常务副校长柯杨教授如此评价。

聚焦临床才有一流的研究

“临床医生最根本的任务就是解决病人的诊断和治疗的问题。从病人角度带着疑问看病和思考问题是做好医生的前提，而上级医师回答不了的问题、查房时不敢肯定的观点基本都值得研究。”栗占国说，RA的发生与多种因素有关。其中，遗传因素是类风湿关节炎发病的主要原因之一。既往开展多年的研究发现，类风湿关节炎的发生与多种类风湿因子有关联，比如说HLA~DR4，但由于受到当时技术的限制，对类风湿关节炎遗传领域分解得还不够细。

“借助测序技术的发展，我们可以通过精细的测序发现新的遗传变异，从而为RA的机制研究、认识疾病，甚至未来靶向治疗的方法，提供进一步的线索。”栗占国团队最终发现基因位点（HLA-DQα1:160D）是我国汉族类风湿关节炎的另一个强相关遗传因素。

这样一来，研究人员可以通过进一步的基因研究，为RA的早期预警和诊治提供依据。另外，新的基因位点还有可能作为一个靶向分子形成新的治疗手段。

之前，早在2013年，栗占国课题组与澳大利亚莫纳什大学合作，在RA患者中发现了前体滤泡辅助性T细胞（pTfh），并证明其致病作用。相关研究成果发表在一流的免疫学杂志《免疫》上，并被写入专著和教材，受到国际知名免疫学家的高度评价。

研究成果要回归到临床患者的诊治

“针对临床中的重要问题进行研究，再将成果用于临床是我们团队多年来研究的着眼点，也是栗主任一直以来对学科发展方向的追求。”北京大学人民医院风湿免疫研究所教授刘栩说。

系统性红斑狼疮也是风湿免疫科常见的疾病。该疾病是一种全身性疑难病，因其发病机制不明、缺乏有效的治疗方法，一直被视为“不治之症”。患者可能出现多个脏器的受累，危及生命，缺乏有效的治疗药物，而常用的激素和免疫抑制剂经常引起感染、股骨头坏死、肝损伤等毒性反应。

可喜的是，栗占国团队经过长期的研究，发现了SLE患者体内白细胞介素—2（IL-2）缺陷导致免疫失衡，并在国际上首次应用低剂量IL-2治疗SLE获得成功。这一重要成果发表在《自然—医学》杂志，为系统性红斑狼疮的治疗提供了一种全新的免疫治疗方案。

“同时，该方案避免了激素和免疫抑制剂的毒副作用，并且在治疗的成本上，仅相当于目前其他生物治疗的几十分之一。”北京市风湿病重点实验室教授孙晓麟说道。

此外，课题组还牵头研究了小剂量环磷酰胺、免疫抑制剂联合治疗（CIST）及T细胞疫苗等治疗方案，为不同类型SLE患者提供了选择。

最近，他们与清华大学合作的一项研究成果刊登在《科学》杂志上，首次报道了免疫分子遗传变异可导致自身免疫异常，该机制与系统性红斑狼疮发病密切相关，是系统性红斑狼疮遗传免疫领域的重要进展。

“新型诊断和治疗方法，对于临床诊疗有必然的推动作用。研究应该是源于临床，又服务于临床，回归到患者的诊治。”刘栩说。

其实，除了在RA、SLE研究与治疗上取得了进展，这个团队还在干燥综合征机制、无创诊断以及白细胞介素—2免疫治疗等方面取得了一系列进展。

相比国外风湿病研究，栗占国觉得，还有一定的差距。“国内有一些研究已经走在了国际前沿，但是领域还比较窄，相对较为局限。”而要想在国际舞台上发出更多、更好的“中国声音”，应选择前沿性或能解决实际临床问题的研究方向。

“我们期待收到更多来自中国研究者的高质量临床研究论文，特别是一些有助于患者亚群进行分层并推进精准医疗的研究论文。”Heather Van Epps说。