系统性红斑狼疮临床前沿研究一北京大学人民医院系列研究报道

系统性红斑狼疮（SLE）最典型的症状是面颊部出现红斑，俗称“蝴蝶斑”，而“狼疮”名字的由来是因为18世纪的人们认为该病的面部红斑表现像被狼咬伤所致。目前，因无法完全了解这一古老疾病的发病奥秘，SLE仍缺乏安全有效的治愈手段。

北京大学人民医院风湿免疫团队在国家973计划、国家自然科学基金重点项目和“北京市风湿病机制研究重点实验室”项目的支持下，在SLE发病机制、诊断及治疗领域进行了近20年不懈探索，取得了一系列国际前沿性研究成果，多次在国际学术会议上报告并应用于临床，造福SLE患者。

获得我国SLE流行病学及预后的一手数据

我国SLE患病情况

虽然中国有关SLE等类风湿疾病的流行病学研究很多，但大多数研究样本量较小。为获得我国准确的SLE疾病负担数据，栗占国教授带领的北京大学人民医院风湿科团队进行了一项基于自然人群的大规模流行病学研究，以了解我国包括SLE在内的8种常见类风湿疾病患病率。

研究者对近14624人进行了逐户上门调查，最终有10556名受访者完成了调查。结果显示，有3名研究对象被诊断为SLE，患病率为0.03%，其中女性SLE患病率为0.06%。该研究于2012年发表在《风湿病学》[Rheumatology 2012，51（4）：721-729]杂志。

我国SLE患者的预后仍较差

最近，课题组对2008年6月前于北京大学人民医院初诊的217例SLE患者20年的临床资料进行分析。结果显示，从诊断时计算，SLE患者10年、15年、20年的累计生存率分别为90.3%、88.1%和79.6%。感染和狼疮脑病是最常见死亡原因，初诊时狼疮肾损害、神经精神狼疮以及发病年龄是死亡的独立危险因素。这表明我国SLE患者的预后仍然较差，早期诊断、控制脏器损害及预防感染具有重要意义。该研究2019年发表于《中华医学杂志》[2019,99（3）:178-182]。

研究SLE发病机制获突破,

多年来，SLE发病机制一直是国际上的研究热点。栗教授团队从多个角度对SLE发病机制进行探讨，并获得了突破性进展，成果相继在《科学》和《细胞》杂志子刊《细胞宿主与微生物》（Cell Host Microbe）等顶级学术期刊上发表。

发现东亚人群特有的SLE易感基因位点

2018年，《科学》（Science 2018，362：700-705）杂志发表了栗教授团队和清华大学免疫学研究所刘万里团队的合作研究。该研究首次报道人类免疫球蛋白IgG1重链胞内区存在增加SLE易感性的单核苷酸多态性位点（SNP），并揭示该SNP参与调控B细胞免疫激活与分化的新机制，为SLE等自身免疫疾病的精准诊疗提供新的潜在靶点和理论支持。

该研究发现，IgG1重链基因IGHG1上的SNP （rs117518546）在SLE患者中显著增加，携带该SNP的SLE患者产生更多更广泛的IgG1型自身抗体，炎症反应发生风险增加，疾病活动指数更高。这一发现在动物模型上得到验证，进一步表明该SNP为新的SLE易感基因位点。

通过分析千人基因组测序数据，发现该SNP主要在东亚人群中的携带频率较高，在欧美人群中极少，提示该SNP是以汉族为代表的东亚人群特有的SLE易感基因位点，可能是我国SLE患者与其他人群患者的临床表现和治疗反应存在差异的因素之一。

该研究结果加深了人们对SLE易感基因位点功能及致病机制的认识，为SLE研究提供了全新的研究靶点，为我国SLE患者的精准治疗提供潜在靶点，也为复杂疾病相关易感基因位点的研究提供了创新性的研究模式。

揭示hCMV对自身免疫病发病的作用机制

人巨细胞病毒（hCMV）与类风湿关节炎（RA）等自身免疫病发病相关，但目前尚不清楚hCMV在诱导该类疾病中的直接作用。2016 年，Cell Host Microbe杂志（2016，19:400-8）发表了栗占国教授和军事医学科学院杨光教授团队的研究成果——研究者利用噬菌体展示技术，从RA、SLE和原发性干燥综合征（pSS）患者血清中发现了一种新的特异性抗体Pp150，hCMV可通过诱导抗Pp150的产生而影响自然杀伤（NK）细胞的稳态，进而诱导自身免疫病的发生。

该研究在国际上第一次回答了长期以来观察到的hCMV与自身免疫病发病的机制问题。瑞典卡罗琳斯卡研究所瑙克勒（Söderberg Nauclér）教授以“CMV与NK细胞：危险的幽会”为题高度评价了该研究，认为该研究不仅通过确认Pp150抗体的作用而加深了对病毒诱导的自身免疫现象的认识，还为流产、肿瘤等其他hCMV相关疾病的研究提供了新的研究方向。

关注SLE对女性生殖系统的损害

SLE好发于育龄期女性，但关于SLE对女性生殖系统损害的研究尚少。栗教授团队在该领域进行了研究，寻找女性SLE患者卵巢功能异常的原因。

抗卵巢细胞抗体与女性SLE患者月经不调

北大人民医院在之前的一项研究中探讨了抗卵巢细胞抗体（AOAB）与SLE患者月经不调等的关系。

结果显示，女性SLE患者中，血清AOAB阳性率为35.0%，24例患者未治疗前即出现月经不调（42.9%）。AOAB阴性组月经不调发生率（16.3%）明显低于阳性组，抗dsDNA抗体和抗核小体抗体（AnuA） 阳性率也明显低于阳性组。少数AOAB阳性患者经环磷酰胺（CTX）冲击后月经恢复正常，AOAB滴度下降。论文于2006年发表在《中华风湿病学杂志》[2006，10（2）：69-72]。

抗缪勒管激素可反映SLE女性卵巢功能

抗缪勒管激素（AMH）在整个月经周期中表达稳定，且与卵巢中有腔卵泡数量强相关，可直接反映卵泡库大小，提示该指标可能是反映女性卵巢功能的很好的血清学指标。栗占国教授团队进行的研究证实，血清AMH水平从一定意义上可反映女性初治SLE患者的卵巢功能[中华风湿病学杂志，2010，14（5）:305-307]。

该研究选取女性初治SLE患者血清及90份健康女性血清。结果显示，SLE患者血清AMH平均水平明显高于健康对照组，且与患者皮疹、肾炎及疾病活动度相关。女性SLE患者AOAB阳性率显著高于健康者，AOAB阳性患者血清AMH水平显著高于阴性患者。

探索新的生物学标志物,

提高SLE诊断率

抗dsDNA抗体、抗Sm抗体等自身抗体对SLE诊断具有重要意义，但这些抗体敏感性均较低。临床上亟需一些特异性和敏感性均较好的无创性血清学标记抗体。栗教授团队在该领域进行了近20年的探索。

抗核小体抗体（AnuA）

核小体可刺激T细胞增生活化，从而激活B细胞,产生AnuA和抗dsDNA抗体，并形成抗原抗体复合物参与SLE的发病。

早在2003年，北大人民医院团队就在《中华风湿病学杂志》[2003，7（8）:474-477]上发表了有关AnuA测定在SLE诊断中意义的研究。团队随后又进行了更大样本的队列研究。结果显示，SLE患者的AnuA阳性率显著高于其他类风湿疾病患者（61.8%对2.7%）。AnuA在SLE中的敏感性和特异性分别为61.8%和97.6%，其阳性率在抗快速狼疮因子（DNP）、抗mDNA抗体、抗Sm抗体及抗dsDNA抗体阴性的SLE患者中，分别为57.1%、55.9%、62.4%和51.2%。AnuA水平与SLE疾病活动指数（SLEDAI）评分显著相关（P＜0.001）。

这是首项在抗dsDNA抗体等自身抗体阴性SLE患者中获得较高阳性率的研究，《临床免疫学》（Clin Immunol 2007，122：115-120）杂志发表了该研究结果。

抗膜DNA抗体

SLE患者血清中可检测到的抗膜DNA（mDNA）抗体可能有助于SLE的诊断。栗占国团队在前期研究基础上，在大样本SLE患者中进一步证实，抗mDNA抗体是一种诊断敏感性高、特异性强的SLE血清学指标之一，与其他抗体检测联用，有望提高诊断准确率。

研究显示，抗mDNA抗体在SLE、pSS、RA患者中的阳性率分别为73.3%、8.3%和4.8%。在抗脱氧核糖核蛋白（DNP）抗体、抗组蛋白抗体（AHA）、AnuA、抗dsDNA抗体及抗Sm抗体阴性的SLE患者中，抗mDNA抗体阳性率分别是73.8%、62.7%、65.3%、57.8%和51.6%。抗mDNA抗体阳性SLE患者中，皮疹、脱发、口腔溃疡以及关节痛更多见。该研究于2018年发表在《临床风湿病学》（Clin Rheumatol 2008，27:183-187）杂志上。

抗淋巴细胞抗体（ALA）

ALA被认为是导致淋巴细胞减少的主要原因，可能是一个监测疾病活动的有价值的指标。2009年，《中华风湿病学杂志》[2009，13（5）:316-319]发表了栗教授团队在该领域的初步研究成果。

此后，团队进一步研究显示，ALA IgG诊断SLE的敏感性和特异性分别为42.3%和96.7%。ALA与淋巴细胞减少、疾病活动度及狼疮性肾炎（LN）的发生均独立相关。治疗后，随着疾病缓解，ALA滴度显著降低，提示ALA对于监测疾病活动有意义。该研究于2014年发表于《免疫学研究杂志》（J Immunol Res 2014，ID：672126）。

生物靶向制剂，探索SLE长期缓解

SLE是一种发病机制不明的全身性疑难病，一直被视为“不治之症”。栗教授团队在SLE治疗领域进行了多维度的探索。

改良传统治疗方案，LN高缓解率不再遥远

短周期小剂量环磷酰胺（CTX）是治疗LN的首选治疗药物，但大剂量CTX可引起女性月经失调甚至闭经，使得很多女性患者拒绝应用CTX。欧洲学者提出的CTX小剂量冲击疗法（0.5 g/次，1次/2周，连用6次）显著降低了月经不调发生率，但因CTX应用时间较短，停药后复发率较高。

栗教授课题组根据两种治疗方案的优缺点，提出了改良的CTX短周期小剂量冲击治疗方案，即诱导缓解期为0.4 g/次，1次/2周，应用6个月；维持期为0.4 g/次，1次/月，连用6个月。总疗程1年，总剂量7.2 g。该方案完全或部分缓解率为79.4%，与大剂量CTX疗效相当，达完全缓解的平均时间也相当。在抗dsDNA抗体转阴率、SLEDAI评分、24 h尿蛋白定量、血肌酐下降及血白蛋白升高等方面，均与大剂量方案相当。改良方案的月经不调发生率仅为11.5%，远低于大剂量组的28.6%。

该方案克服了传统方案治疗时间间隔长、单次剂量大以及小剂量冲击治疗时间短、复发率高的缺点。2014年，Clin Rheumatol杂志（2014，33：939-945）杂志发表了该研究。

联合免疫治疗方案 2019年Clin Rheumat杂志（2019，38：1047-1054）发表了栗教授团队牵头、全国17个风湿病或肾病中心共同参与的联合免疫抑制治疗方案诱导LN缓解的随机对照研究。该研究显示，在小剂量CTX的基础上，联用适量吗替麦考酚酯或硫唑嘌呤或来氟米特的联合方案（CIST）疗效更优，且安全性良好。

24周时，CIST组（87例）完全缓解率几乎较CTX组（77例）高1倍，总肾脏应答率显著升高，完全缓解率也显著升高。此外，CIST组治疗失败率降低1倍以上（图）。两组不良事件和严重不良事件发生率均无显著差异。

该研究的完全缓解标准是最严格的评价标准（尿蛋白＜0.15 g/24h，尿沉渣检查、血清白蛋白和肾功能正常）。CIST方案在不使用生物制剂的情况下大幅提高了完全缓解率，为我国患者提供了一个支付得起的、良好的治疗选择。

图 栗占国团队提出的免疫联合方案（CIST）

治疗SLE效果更优

小剂量IL-2治疗SLE登上国际舞台

SLE患者体内的免疫失衡主要表现为效应性和调节性CD4+T细胞的失衡，而这些T细胞亚群受白介素-2（IL-2）调控。基于此，栗教授课题组与澳大利亚莫纳什（Monash）大学合作，在国际上首次将小剂量IL-2用于SLE治疗，取得了良好的疗效，并揭示了其调节免疫平衡的作用机制。研究发表在《自然·医学》[Nat Med 2016，22（9）:991-993]杂志。

在给予小剂量IL-2治疗12周时，SLE反应指数（SRI）降低4个点的患者显著降低，12周时的SRI达89.5%，SLEDAI显著降低，激素用量较基线时减小。大多数患者狼疮相关症状减轻。治疗12周后，97.4%的白细胞减少患者和所有血小板减少患者的白细胞和血小板恢复正常水平，SLEDAI评分显著下降。

该研究为临床免疫性疾病的诊疗带来了全新的理念，研究者表示，根据自身免疫疾病的不同免疫病特点，可将IL-2治疗用于RA、pSS等其他自身免疫病的治疗。

栗占国教授是国际风湿病联盟和亚太抗风湿病联盟前任主席，中华医学会风湿病学分会名誉主任委员，中国免疫学会临床免疫分会主任委员。其带领的团队是国家临床重点学科、风湿病教育部创新团队、国家973计划首席单位。迄今已发表600多篇论文，包括发表在《自然·医学》《科学》等杂志上的SCI论文240余篇，成果被国内外专著、诊疗指南和教材引用。

经过近20余年的不懈努力与奋斗，终化蛹为蝶。近年来，该团队在SLE发病机制、诊断以及治疗领域的研究获得了一系列原创性的重要进展，国际一流期刊相继发表了他们的研究成果，为我国SLE研究步入世界前列做出了贡献。毫无疑问，这个团队将继续致力于风湿病领域的前沿研究，不断砥砺前行。