热点 | 类风湿关节炎再现免疫遗传新特征 北京大学人民医院栗占国教授团队最新研究成果在风湿免疫领域顶级期刊发表 

前沿

近日，北京大学人民医院栗占国团队“类风湿关节炎的主要组织相容性复合体（MHC）区域深度测序研究”结果在线刊发在风湿免疫领域顶级期刊《Ann Rheum Dis》（《风湿病学年鉴》，IF 12.35）。

研究揭示了类风湿关节炎新的标志性遗传特征，为类风湿关节炎的特异性诊断和治疗提供新的线索和干预靶点，成为栗占国团队对类风湿关节炎发病机制探索的又一大重要成果。

《风湿病年鉴》（ARD）杂志创刊于1939年，是欧洲抗风湿病联盟（EULAR）的官方杂志，也是风湿免疫病学界影响因子最高的杂志，涵盖风湿免疫病学的基础、临床与转化科学研究。

MHC

主要组织相容性复合体（MHC）是染色体上的基因群，它们编码的抗原决定着机体组织相容性。

人类MHC被称为人类白细胞抗原（HLA），与机体免疫应答和免疫稳态密切相关，在自身免疫及移植免疫中具有致病效应。

现已证明，HLA与类风湿关节炎发病有很强的关联性，其中HLA-DRB1基因，是类风湿关节炎已知的遗传风险因素。

发现新基因位点

然而，以往采用常规基因分型或DNA芯片技术，难以鉴别出新的独立遗传因素。

栗占国课题组与华大基因研究院合作，首次成功完成了类风湿关节炎患者MHC区域全覆盖深度测序，发现一个新基因位点（HLA-DQα1:160D），是我国汉族类风湿关节炎的另一个强相关遗传因素，其易感风险高于已知的HLA-DRB1。

该研究还证明HLA-DRβ1:37N是类风湿关节炎的独立保护因素。

解析与预测

为进一步理解这两个基因位点的功能，在北京大学来鲁华教授团队的帮助下，课题组从结构生物学角度，成功解析了DQa1:160D和DRb1:37N的三维结构模型和功能预测，发现了这种结构特征与RA的T细胞活化异常密切相关，从而发现了HLA-DQα1遗传易感性在类风湿性关节炎自身免疫反应及发病中的重要作用。

这项研究历时7年，得到科技部973项目、国自然重点项目、北京市重点实验室，以及清华-北大生命科学中心（CLS）等多项基金的资助。

北京大学人民医院临床免疫中心/风湿免疫研究所栗占国、安徽医科大学皮肤病研究所张学军、华大基因研究院徐迅为该论文的共同通讯作者，北京大学人民医院郭建萍、华大基因研究院张涛、曹红志、李小苇，以及北京大学化学与分子工程学院梁浩为该论文的共同第一作者。

专家简介

栗占国，教授，主任医师，博士生导师，北京大学人民医院临床免疫中心主任，风湿免疫科主任，风湿免疫研究所所长，北京大学临床免疫中心主任，北京大学风湿免疫学系主任， 973首席科学家，国家杰出青年基金获得者，CMB杰出教授及吴杨医药奖获得者，享受国务院特殊津贴。

目前为中国免疫学会临床免疫分会主任委员，中华医学会风湿病学分会名誉主任委员，国际风湿病联盟（ILAR）和亚太风湿病联盟（APLAR）前主席，WHO骨关节肌肉疾病委员会（ICC）委员，《Clin Rheum》和《IJRD》副主编，《中华风湿病学杂志》总编，《北京大学学报》（医学版）副主编，《Lancet Rheumatology》、《Ann Rheum Dis》及《Nat Rev Rheum》等杂志编委。

从事风湿免疫病临床30余年，主要研究方向为类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和干燥综合征等自身免疫病的发病机制及免疫治疗，发现新的致病分子及机制，建立了新型诊断和免疫治疗方法，并转化应用于临床。在《Nature Medicine》及《Cell Host Microbe》等杂志发表SCI论文240余篇，其中IF 8.96-41.06的论文36篇，进入ESI 1%高引论文，被F1000推荐。主编（译）《类风湿关节炎》、《风湿免疫学高级教程》、《凯利风湿病学》等风湿病学专著30部。

郭建萍，北京大学人民医院临床免疫中心/风湿免疫研究所教授，博士生导师。中国免疫学会临床免疫分会常务委员兼秘书长。

郭建萍教授长期从事自身免疫性疾病，尤其是风湿免疫性疾病的遗传学及发病机制研究。近年来在Nat Med，Nat Genet，Arthritis Rheumatol，Ann Rheum Dis等知名期刊发表SCI论文30余篇。作为课题负责人或研究骨干，承担科技部“973项目”、“国际科技合作专题项目”、国自然基金重大国际合作项目、国自然基金国际交流项目等多项研究课题。

担任《哈里森内科学—风湿免疫分册》副主译；参编《高级卫生专业技术资格考试指导》、《风湿免疫学高级教程》及风湿病学巨著《凯利风湿病学》(Kelley’s Textbook of Rheumatology)的翻译工作并担任编委。担任国自然评委及《Arthritis Research & Therapy》、《Human Genetics》和《Scientific Reports》等杂志审稿人。

延伸阅读

北京大学人民医院风湿免疫研究所/风湿免疫科在类风湿关节炎（RA）诊治及研究中，取得了一系列前沿性成果：

在RA患者中发现了致病性T细胞亚群—pTfh，证明了巨细胞病毒蛋白pP150通过分子模拟机制诱发自身免疫病，结果分别发表在《Immunity》和《Cell H&M》；

证明RA患者存在一类新的“炎性调节性T细胞”，该致病机制是多种自身免疫病的共同现象。

该团队将基础研究成果进行转化研究用于临床，建立了一系列新的免疫诊疗方法：

发现和验证了多种风湿病易感基因和标志物等在诊断和疗效预测的意义；

牵头多中心研究的早期RA（ERA）分类标准在国内外发表，用于临床；

通过全国多中心研究完成的RA三联方案（PRINT）已用于临床，并被欧洲抗风湿病联盟等多个国际性治疗指南和共识推荐；

发现和证实了RA变构肽的治疗机制和显著效果，通过SFDA审评作为I.I类新药进入I期临床。