《北医人》杂志专题介绍我科栗占国教授

作者：     时间：2014-6-4 8:19:00    浏览次数：2116 次

 

栗占国：引领中国风湿病学走向世界

 

■ 《北医人》记者 徐璐

人物简介

 

    栗占国，教授，主任医师，博士生导师，北京大学人民医院临床免疫中心/风湿免疫科主任，风湿免疫研究所所长，北京大学医学部风湿免疫学系主任，国家杰出青年基金获得者，973首席科学家，CMB杰出教授及吴杨奖获得者，享受国务院特殊津贴。

 

    亚太风湿病联盟（APLAR）主席，中华医学会风湿病学分会前任主委，中国免疫学会临床免疫分会主任委员，《Clinical Rheumatology》和《Int J Rheumatic Diseases》副主编，《中华风湿病学杂志》总编，《医学参考报（风湿免疫专刊）》主编，《Nature Reviews Rheumatology》、《Rheumatology》、《Current Opinion Rheumatology》、《Ann Rheum Dis》、《Clin and Exp Rheumatology》、《中华内科杂志》及《中华医学杂志》等杂志的编委。《Nat Rev Rheum》中文版主编。《Lupus》及《J Rheumatology》等十几种中英文杂志审稿人。

 

    已在《Immunity》、《Ann Intern Med》、《Ann Rheum Dis》、《Arthritis Rheum》、《Autoimmunity》等杂志上发表论文400余篇。主编、主译《类风湿关节炎》、《凯利风湿病学》及《风湿免疫病学高级教程》等风湿病学专著9部，参编23部。

    2005年被批准为教育部重点学科，2009年成为国家973计划首席单位，2011年成为教育部创新团队，2012年被批准为北京市风湿病重点实验室，2013年成为国家临床重点专科。在过去的十多年的时间里，北京大学人民医院风湿免疫科从名不见经传，到站在国际前沿，经历了快速跨越式发展的历程。这些令人瞩目成绩的取得与学科带头人栗占国教授密不可分。对一个学科，从一个高度再发展可以借势；但若无势可借，只有靠策略靠努力。

    回顾这些年学科的发展，栗占国这样说：临床是根本，科研是动力。临床与科研如同DNA分子的双螺旋结构，应螺旋上升、齐头并进、相辅相成。

 

 

志存高远、十年磨一剑

 

    1998年，已在哈佛医学院工作的栗占国，接到当时北京医科大学和人民医院院领导的热忱邀请，请他回国接手人民医院免疫科，担任科主任。

    此时的栗占国已在国外学习、工作多年，他密切关注国内外风湿免疫学科的发展动向，深知学科发展前途路在何方。

    风湿免疫学在国际上已有上百年的发展历史，但在我国，却是最年轻的专业学科之一，研究和诊治水平与国际上有很大差距，有大量的临床问题亟待解决。不少国际的共识并没有被国内认识，如类风湿关节炎的联合用药及临床缓解的策略，某些药物的规范应用等。于是，栗占国放下国外成熟的条件响应北医的召唤，为不辜负学校、医院及学科三级领导的重托，回到国内，开始了他十多年发展学科的历程。

    栗占国形容风湿免疫科是个需要“跑步前进”的团队。“起步晚，自然要跑步。”

    刚刚接手时，全科只有21张病床，五、六位医生，既没有研究生，也没有课题和经费。门诊量一天不过二、三十人，一人出门诊，半天就能看完病人。

    栗占国清楚地知道，“一个临床科室，立足临床才能有发展”，于是他向国际标准看齐，将科室由“免疫科”更名为“风湿免疫科”，吸引患者对症就医；他开展了十几种新的诊疗方法，做到“人无我有，人有我精”。

    经过不懈努力，如今，人民医院风湿免疫科已成为国家临床重点专科，科室的临床及科研团队壮大到80余人，每天的门诊量逾300。

    很多患者带着厚厚的病历，从全国各地辗转慕名而来，风湿免疫科成为国内著名的内科疑难病中心。

    根据医院统计数据，风湿免疫科每例患者的平均接诊时间居全院之首。每天需要安排八、九个专家和医师同时出诊才能看完。

 

 

对每一个病人负责

 

    “常见、疑难、误诊误治多。这是目前国内风湿免疫病的主要特征。”栗占国说。

    多数医院的风湿免疫门诊常出现这样的情况：每天都有相当数量的患者因认识不足或被误诊无法得到正规治疗，以至延误最佳治疗时机而抱憾终身。

    “一个病人出现耳鸣、听力下降、流脓涕、发热、蛋白尿等多个脏器和系统的病变，患者首先就诊的可能是与症状相关的科室，而非风湿免疫科，往往难以很快确诊。每个专科都有自己擅长的专业领域，很少关注这些全身多系统受累的疾病，而风湿免疫科医师了解了临床表现，诊断基本明确，因为这样的病例在风湿免疫科很常见。”

    在人民医院疑难病例的全院会诊中，半数以上病例是风湿免疫疾病，或与其相关。风湿免疫科更是收治了大量来自全国各地疑难危重的患者，成为北大人民医院外地患者比例最高的临床科室之一。

    风湿免疫疾病临床表现复杂、诊断难。栗占国要求全科医师对每一位病人都要非常仔细地询问病情、查体及了解既往病史，从不典型或不常见的症状和体征发现线索。

    这些年来经风湿免疫科诊断出的疑难病，例如：神经性白塞病、木村病、嗜血综合症、SAPHO、POEMS、腹膜后纤维化、米库利兹综合征等，不计其数。

    “过去说起风湿病，常认为是不治之症。但随着诊治方法的发展，只要治得早，治得正确，大部分风湿免疫病可以缓解，甚至像正常人一样生活。”

    所以，多年来栗占国一直在呼吁风湿免疫疾病的规范化和个体化治疗，让患者了解这类疾病，提早发现，及时用药。近年来，他在国内专业杂志发表了50多篇强调风湿病早期诊断和规范化治疗的“专论”、“述评”。

    在现今的医疗环境下如何做一个好的医生？栗占国有两点体会。一是医疗行为按照制度和规范进行，这样就不会出现处置上的偏差；二是要有责任心和专业能力，就会使患者得到恰当的诊治。

    在健康类网站上，能看到成百上千条对栗主任的感谢信。“耐心细致”、 “有方法”、“医术高”是他们用得最多的词语。一位病人家属把栗占国比作冬日的阳光，是他照亮了全家人几乎冰冷绝望的心。

    栗占国常说：“我们面对的是病人，而非仅仅是疾病，从“病”到“病人”多出一个‘人’字，病患交流的情形就会大不一样。”

 

 

临床为本、学术为先

 

    栗占国认为优秀的医生应有三种境界。第一，要有过硬的医疗技术，诊治病人得心应手；第二，是要讲学术，始终在领域的前沿，了解国内外的专业动态；更高的第三境界，是要有自己的研究，对临床诊治中的问题，有所探索和见解。

    栗占国有着长期的临床实践和深厚的学术背景。他优秀的国际交流能力加上谦逊的人格魅力，集结了国内外众多一流医院和科研院所的学者；他对学术的前沿了如指掌，并能及时应用和跟进。他的思维敏锐，总能把经验和国际进展带到临床及研究。

    类风湿关节炎是人体自身免疫性疾病中最经典的模型，其详细的致病机制至今仍未被完全了解，这也是栗占国一直以来的研究方向。

    在国外留学时，他开始从分子层面对类风湿关节炎的发病机制进行研究。类风湿关节炎的发生是由于致病性抗原激活血液中的某种T细胞并导致多种免疫细胞的异常，产生各种不同的细胞因子和抗体，然后会像多米诺骨牌效应一样引起一系列的免疫反应，从而导致血管和关节炎症而发病。

 

    多年来，栗占国以此为切入点，探索类风湿关节炎的分子发病机制，并围绕三分子复合物的核心——抗原多肽开展多肽免疫治疗的研究。

    他先后得到国家杰出青年基金、国家自然科学基金重点和973计划的资助，并获得一系列原创性成果，如类风湿关节炎治病抗原HPV-E47肽、致病性细胞pTfh的发现，新型免疫治疗方法研究等，成为国内外类风湿关节炎临床和研究的引领者之一。

    最近，课题组在《免疫》（Immunity）发表了新发现的致病性pTfh细胞，引起国际学术界的高度关注。据悉这是第一次国内医生在这一国际著名的理论性免疫杂志发表论文。

    这些前沿性成果一方面是由于栗占国多年深厚的学术积淀；另一方面是因为课题研究了类风湿关节炎发病的始动环节，并证明了免疫治疗在这一疾病的前景。

 

 

个人是灵魂，团队是寄托

 

    比起谈他自己，栗占国主任更喜欢谈他的团队。他为自己多年来培养的团队而自豪。

在这个80余人的临床及科研队伍中，具备高级职称的15人，有12位研究生导师，其中博士生导师3人，有海外学习经历的17人，以第一作者或通讯作者发表SCI论文的19人；作为项目负责人主持一项以上国家级项目的18人，其中5人牵头了国家或部级的重点和重大项目。
仅仅十几年的时间内，一个学科有这么多的成员取得如此骄人的成绩，这在临床医院中并不常见。
    栗占国一直强调，作为临床团队，首先要立足于临床，要有过硬的医师队伍；然而，“没有科研思维和素质，临床发展必然受限。” 他在注重临床实践的同时，十分重视学生们临床思维和方法的训练，强调做学术型临床医师。

 

    在接手科主任之初，栗占国注重临床实践中的“传、帮、带”，毫无保留地把自己的临床经验和科研方法传授给大家。

    “最初我们还谈不上教学查房，而是实实在在的医疗查房，重在解决诊断的实际问题，每次查房，我们把全病房所有病人都看一遍，然后坐下来，一个病一个病的讲起。从临床表现到诊断到治疗，国际上怎么做，如何规范诊治，甚至从患者每个症状、体征讲起。”

    栗占国告诉他的团队：“科研题目出自临床。上级大夫回答不了的问题，查房时不敢肯定观点基本都是课题。临床医生最根本的就是为病人解决问题，带着疑问看病和思考问题是做好医生的前提。”

    “那个时候每次我出国参加学术会议，本子上都会记下很多内容，回来后开科会,一屋子人坐在办公室，我会告诉大家会议上有哪些值得注意的动向和亮点，然后大家讨论，布置任务，查文献、做研究。“

    现在，栗占国不需要这样做了，因为每年全科都会有几十人次出国参会，高年资的专家各有各的研究方向，整个团队都在发展。

    勤奋、敬业，是栗占国对团队成员的基本要求。他的学生说：“栗老师常说——只靠八小时很难成为好医生，太Nice的老板不是好老板。”

    临床大夫在承担繁重的临床工作的同时，还要完成好自己的研究，利用的都是业余时间，非常不容易。栗占国自豪地说，尽管医疗环境不好，但他的团队向上和务实，每个人都在努力。

    作为团队的家长，栗占国关心每个人的发展，使每个人都有目标和追求；知人善用，他能把合适的人放在最能发挥自己特长的位置上。

    “我们临床分工明确，病房、门诊各有组长，三级查房各负其责。实验室分五个课题组，每个课题组都有其方向，无论是年资高的主任医师还是初入门的研究生都有适合自己的课题，有自己的长期发展目标。”

    授人以鱼不如授人以渔，栗占国认为做博士论文不是目的，只是形式，训练的过程最重要。

    “比如做课题，学生要知道怎样选题，选题后怎样解决问题，训练完成后，自然就掌握了做研究的要领。所以，我们每次的科研会所有人都参加，学生了解的不仅仅是自己的课题，而是所有的几十个课题，学习怎么选题，学习科研方法和思路。”

    栗占国先后培养了90多名博士、博士后及硕士。如今，他的学生遍布全国各地，有的已成为教授、博士生导师和学科带头人。靠着这种甘为人梯的精神，他带起了一个成绩斐然的团队！

 

链接一
    科室介绍

    北京大学人民医院风湿免疫科/风湿免疫研究所是国内创建最早的风湿免疫学科之一，为国家临床重点学科。2005年被批准为教育部重点学科，2011年成为教育部创新团队，2012年被批准为北京市重点实验室。

    目前，全科有70余人的临床及科研队伍，包括教授、副教授18人，主治医师及住院医师11人，护士（师）24人，副研究员/助研和实验员13人，在读博士后、博士和硕士研究生近30人。

    该科的各位教授在国内外的任职包括亚太风湿病联盟（APLAR）主席、中华医学会风湿病学分会前任主委、中国免疫学会临床免疫分会主任委员、中华风湿病学会青年委员会副主委等。《Clinical Rheumatology》、《Int J Rheumatic Diseases》副主编，《中华风湿病学杂志》总编，《医学参考报（风湿免疫专刊）》主编，《Nature Reviews Rheumatology》、《Rheumatology》、《Current Opinion Rheumatology》、《Ann Rheum Dis》、《Clin and Exp Rheumatology》、《中华内科杂志》及《中华医学杂志》等杂志的编委。《Lupus》及《J Rheumatology》等十几种中英文杂志审稿人。

    获得的学术及荣誉称号包括973首席科学家、国家杰出青年基金及吴杨奖获得者、教育部跨世纪优秀人才、北京市科技新星、教育部新教师基金获得者、北京大学医学部优秀人才、优秀青年学者等。

    风湿免疫科为北京大学医学部风湿免疫专业博士、博士后及硕士研究生培养基地，12人具有博导、副博导、硕导资格。

    作为牵头单位或项目负责人承担了973项目、国家自然科学基金重点和面上项目、863项目、国家杰出青年基金等国家级重点及重大项目30余项。与美国、英国、瑞典及澳大利亚等国家建立了广泛合作。先后获得中华医学科技奖、华夏医疗科技奖、高校科技进步奖及北京市科技进步奖等国家及省部级奖励10余项。

    已在《Immunity》、《Ann Rheum Dis》、《Arthritis Rheum》及《Autoimmunity》等学术刊物上发表论文400余篇。其中英文SCI论文近百篇。主编、主译或参编了《类风湿关节炎》、《凯利风湿病学》、《Sjogren’s Syndrome》等30部风湿病学专著及全国统编教材。

针对类风湿关节炎、系统性红斑狼疮及干燥综合征等疾病，在国内外首先研究并开展了抗瓜氨酸化人乳头瘤病毒多肽抗体、抗瓜氨酸化纤维蛋白原多肽抗体、抗膜DNA抗体、抗核小体抗体、抗M3受体蛋白及多肽抗体、抗α-胞衬蛋白及多肽抗体等20多项新的特异性免疫诊断技术。同时，开展了T细胞疫苗治疗红斑狼疮等10余项新的免疫治疗方法。
    团队中8人为现任/曾任国际风湿病联盟（ILAR）主席、亚太风湿病联盟（APLAR）候任主席、APLAR学术委员会委员、中华医学会风湿病分会主任委员、副秘书长、委员、中青委副主委等学术职务。18人具备高级职称。12人有博士生导师、硕士生导师及副博导资格。15人有在英、美、澳大利亚等国海外学习经历。19人在国际学术期刊发表英文论著。18人作为项目负责人各自主持至少一项以上国家级科研项目，6人负责国家级重点及重大项目。

 

 

链接二
    科研成果

    可以说，在类风湿性关节炎、干燥综合症、系统性红斑狼疮等三大疾病的研究上，栗占国的团队是一支国内最有成果的团队。不仅某些方面成绩突出、直达国际前沿，而且各领域全面发展，令人瞩目。400多篇原创性研究，近100篇在国外发表，其中不乏《Immunity》、《Ann Intern Med》、《Ann Rheum Dis》这些免疫及风湿领域的顶级杂志。要知道，这些成绩来自一个满负荷的临床学科！

    经过十余年的发展，这支团队以类风湿关节炎（RA）的基础和临床研究为切入点，并从系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征（SS）等自身免疫病的发病机制、诊断和治疗三方面展开，进行了一系列的临床和基础研究。这类疾病的共同特点是器官系统受累比较多，临床表现复杂，诊断比较难，治疗手段不太规范。现在，这个领域的研究很有发展前景。事实上，栗占国的团队，也收获了令人生羡？的成果。

    在类风湿关节炎的发病机制的研究中，团队在国内外最早发现了一系列致病新细胞、新分子等。

    团队研究人员发现调节性T细胞（Treg）亚群——Th17-like Treg，该Treg亚群的可塑性或不稳定性在关节炎症部位可能促进炎症发展，因而研究增强Treg稳定性的治疗手段，可能是保持免疫稳态、治疗RA等自身免疫疾病的新思路。

    前体滤泡辅助性T细胞（pTfh）的发现，是自身免疫病发病机制研究的重要突破。该细胞在类风湿关节炎等免疫疾病患者体内具有促进致病性细胞和抗体产生的重要作用，与病情严重程度相关，可能是疾病活动的监测指标。

    栗占国首次设计并研究了具有重要理论意义和应用前景的抗原变构肽，这种新型多肽能够竞争性抑制类风湿性关节炎抗原多肽和特异性T细胞相互识别的过程，并阻止下游的自身免疫应答，进而抑制和减轻类风湿关节炎的免疫及炎症损伤；还可以干扰与主要致病性抗原结构类似的多种抗原与免疫细胞的结合，阻止多种关节炎靶抗原的致病作用。

    课题组还发现低氧和低氧诱导因子（HIF）-1α可激活天然免疫反应，诱发类风湿关节炎的发生。

    在疾病诊断领域，团队发展和建立了一系列高度敏感和特异性的类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和干燥综合症的自身抗体测定方法，如抗瓜氨酸化人乳头瘤病毒多肽抗体等。

    在创新治疗方法方面，开展了10余项新的免疫治疗方法。发现了用于治疗RA的新型多肽药物；在国内外首次将T细胞疫苗用于治疗红斑狼疮，并经初步临床研究表明其安全有效，被列入国际著名专著。

    在治疗理念上，栗占国团队经临床研究提出，针对患者个体情况，延长药物使用时间，能使缓解率显著增加，改善患者愈后。

 

记者手记
    与栗占国教授的采访约在周日下午，地点是他的办公室。

    早就耳闻栗教授工作的繁忙程度，对这个采访时间我并不感意外，栗教授见到我后说：“耽误你周末休息了。”这倒让我不好意思起来。

    桌上一摞摞的文稿，甚至延伸到沙发，沿墙摆满的书柜使得他的办公室有些像书房。“稿子快看不完啦。”栗教授桌上的日程表排得满满。“只要出差，包里一定有各种各样的稿子，在飞机上，从来不缺材料看。”殊不知，他是七本外文杂志的编委，其中两本是副主编。

    我怀着由衷的敬佩试图将眼前这位精力充沛、风度翩翩的教授与其卓越成就联系起来。看之前的报道，知道栗教授常常是一天工作十四个小时，我很好奇，这么强的工作量下，如何保持旺盛的精力和工作状况。

    “可能是由于我乐观积极的工作态度吧。我的信念是‘快乐工作、淡雅生活’。不管多忙，都尽量保持生活规律，我对饮食还是很挑剔的！”栗教授笑着说。

    我同样好奇栗教授对工作的这份热爱源自哪里。

    “风湿免疫是一个神奇深奥的专业，有很多挑战，使人越做越喜欢。”栗教授说他非常享受工作的过程。“我做事的原则是，要不别做，要做就做好。踏踏实实一步一个脚印，做医生就要对得起病人，做老师要对得起学生。”

    栗占国的学科发展目标是“国际一流的风湿病诊治中心”。多年来，栗占国带领他的团队，一直向着这个目标，从“默默无闻”到“国际知名”。2010 年，栗占国被美国洛克菲洛中华医学基金会（CMB）评为风湿病领域唯一的 CMB 杰出教授。2013年，栗占国当选国际风湿病联盟主席，成为首次当选的亚洲医师。他的团队在风湿免疫疾病的临床和基础研究中，取得了一系列具有理论意义和临床应用的成果，不仅国内领先，而且在国际也产生了重要影响。

 

    北京大学常务副校长、北京大学医学部常务副主任柯扬这样评价栗占国：业精于勤，术精于专。专注于临床，时刻以患者的需求为己任。专精于学术，追求卓越、医教研齐头并进；在浮躁而信仰匮乏的当下，他依然坚守着务实、求真的信念，坚持着为医学而奉献终身的理想。他将一个团队带向新的彼岸；他与同道们一起让中国风湿病学走向世界。