编者按：近20年来，无论是临床实践，还是基础研究，中国风湿病学界均已取得长足的进步，专业独立的风湿科室如雨后春笋般建立起来，风湿免疫科的从业队伍也在不断壮大。目前已发表数量众多的风湿病研究，这也从侧面反映了政府对整个学科的支持力度很大。最近，北京大学人民医院的栗占国教授应邀在《Nat Rev Rheum》上发表文章，论述中国最有影响力的风湿病研究成果，以及中国风湿免疫学科发展的现状、机遇与挑战。本文摘要部分内容，以飨读者。

 

中国风湿病的研究几乎涵盖流行病学、并发症、早期诊断和治疗策略以及遗传学、机制和新疗法的基础研究等方方面面。本文着重阐述类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、强直性脊柱炎（AS）、干燥综合征、白塞病、皮肌炎和多肌炎的新进展。

风湿病研究

据中国大型调查研究数据，中国RA的患病率（年龄校正后）为0.28%，RA的缓解率为8.6%（DAS28标准）。据此推算，中国目前有400多万RA患者，但公众对疾病的认识不够，缓解率也较低，这带来巨大的经济负担以及不良的社会效应。近年，为规范中国风湿病的临床实践，中华医学会风湿病学分会（CRA）共出版了23种风湿病的管理指南。在治疗方法、管理策略以及用药方面中国已与发达国家接近或相当。风湿病治疗方面的所有生物制剂以及某些生物类似制剂在国内均可见到其身影，有10.1%的RA患者使用生物制剂，不过使用最多的药物是来氟米特（62.4%），其次是甲氨蝶呤（54.9%）。

过去的10年间，已开展众多的RA相关研究项目，取得了长足的进步（图1）。中国风湿病领域的出版物数量也稳定增长。已鉴定出12个新的中国RA遗传风险位点，还发表了新的炎症路径、诊断影像学研究结果和蛋白组学分析数据等。

图1 RA研究进展

 

注：中国RA研究内容主要包括治疗、诊断、免疫机制和疾病的遗传学。权威杂志认可的研究结果如上图所列。

 

一项早期研究显示，RA患者中，TNF抑制FOXP3的磷酸化，从而FOXP3脱磷酸化，导致Treg细胞功能受损。作者的研究团队与澳大利亚莫纳什大学D. Yu的一项合作研究显示，在活动性RA患者中可检测到可诱导的滤泡型辅助性T细胞前体，并且这些细胞的许多特性均与RA和SLE的严重性有关。在RA患者外周血中可检测到具有炎症特性的分泌IL-17的Treg细胞，这些细胞是一种新发现的T细胞亚型，由TNF、IL-6和IL-23所诱导。

中国的学者还进行了一系列与辅助性T细胞17（T_H17）有关的研究，涉及瘦素、Notch信号、B细胞等。另一项研究表明，缺氧和缺氧诱导因子1α（HIF-1α）在滑膜炎和RA进展过程中起重要作用。CD147能作用于血管内皮生长因子和HIF-1介导的路径从而诱导血管生成，造成滑膜炎持续存在。综合以上研究成果，当前RA患者的分子免疫机制见图2。

在新的治疗方法及治疗策略方面也取得了进展。非抗原变构肽、娃儿藤类似物（NK-007）、Iguratimod和T细胞疫苗在RA治疗中有重要作用。一项随机对照研究提示，甲氨蝶呤联合中药雷公藤对于控制RA的疾病活动性好于甲氨蝶呤单独用药方案。

国家重点基础研究发展计划（973）中，作者的研究团队进行一项北京地区的流行病学研究，观察8种风湿病的患病率，类风湿关节炎0.28%，系统性红斑狼疮0.03%，痛风0.17%，系统性硬化症0.02%，白塞病0.01%，银屑病关节炎0.02%，多肌炎和皮肌炎＜0.01%,成人Still病＜0.01%。该研究中SLE的患病率低于早期的研究结果（0.07%）。研究表明，中国SLE患者的长期年存活率不高，因此SLE是严重威胁生命的风湿病之一。中国SLE患者的临床特征具有显著的差异性，不同于其他民族。GWAS研究发现9个与SLE有关的易感位点，提示中国患者有一定的遗传异质性。Zhu等的研究表明，IL-17 与SLE发病有关，主要的机制是抑制MicroRNA-23b的表达，促进促炎因子表达，这提示MicroRNA-23b可能是SLE的治疗靶点。同种异体骨髓造血干细胞移植（MSCT）研究表明，用于SLE治疗有效而安全，也适用于血管炎和系统性硬化症。

早期研究数据表明，沙利度胺是AS一种有效的治疗方法。中国南方的大型队列GWAS研究结果鉴别出两个与骨形成和软骨损伤进展有关的易感位点；另一项包括中国队列的国际研究鉴定出13个新的风险位点和11个其他位点上的12个与AS有关的单倍体。这些大型的遗传学研究表明，AS患者的易感位点具有明显的差异性。

中国干燥综合征的患病率为0.77%。胞衬蛋白α和III型蕈毒碱型乙酰胆碱受体的特异抗体已用于干燥综合征的诊断，一些中国的医院已开展作为常规的诊断项目。GWAS研究表明，位于染色体7q11.23上通用转录因子II-I（GTF2I）的编码基因是原发性干燥综合征的易感位点之一。

重庆的大型GWAS研究鉴定出中国汉族白塞病患者基因STAT4上一个易感位点，该团队的另一项研究显示，补体成分C4A的拷贝数多预示白塞病风险高，可能机制为调控C4A的表达以及增加IL-6的分泌。

 

风湿免疫学科进展

 

中国的风湿免疫科正蒸蒸向荣的发展起来，目前有数以千计的风湿免疫科医生，已经从 2008年2,612名医生发展到2012年的4,500名，大多（62.7%）年龄在40岁以下，近一半（49.2%）为研究生学历。

中国的风湿免疫学科起步较晚，但目前已是发展最快的学科之一。近10年，政府及民间基金投入力度大，已投入1.6亿人民币（相当于2600万美金）用于风湿病研究，包括国家重点基础研究发展计划（973计划）、国家自然科学基金和科技支撑计划等。年轻风湿科医生受到政府及相关机构（APLAR和ILAR）的资助也在不断增加。研究形式越来愈多采用国内联合或国际联合，这使得研究的学术价值越来越高。

中国风湿病方面的项目基金大多数涵盖早期诊断、机制和管理策略。中国的研究团队也一直在进行疾病的分子机制研究，发表了许多高质量的文章。得益于几代风湿免疫学家的推动，中国风湿免疫学科正飞速发展，从近20年在中国所召开的许多风湿病方面的国际学术会议可见一斑，内容广泛，涉及临床实践、研究及国际合作等方面。

 

早期类风湿关节炎（E-RA）分类诊断标准

 

 

 

1.多关节炎： 14个关节区中至少3个以上关节区关节炎

2.手关节炎： 腕、掌指或近端指间关节至少1处关节肿胀

3.晨僵≥30分钟

4.RF阳性

5.抗CCP抗体阳性

引自：Clin Exp Rheumatol 2014:32(5):667-73

 

 

机遇与挑战

 

中国风湿病学界正迈着稳健的步伐前进着，是机遇也是挑战，8种主要风湿病的患者群超过1,300万，还不包括干燥综合征、骨关节炎、强直性脊柱炎及其他高患病率疾病。患者多，风湿科医生少，患者与专科医生之间数量的不平衡是目前所面临的最重要的一项挑战。另外，患者的临床缓解率较低，规范化治疗的程度不高，也是主要的挑战之一，患者的护理状态亟需改善，规范化治疗的进程亟待加强，这涉及面比较广，如医生的训练、患者的教育、有效的药物和政府的支持。

中国的风湿免疫科医生一直在尽自己最大的努力满足患者的需求，即使面临来自于患者较多及社会支持系统不完善两方面巨大压力的情况下。令人可喜的是，在中国每年都会举行由专业学会支持的数十场学术会议、峰会及论坛；同时风湿病方面的基金项目的支持力度也在加大，这些有力的举措和支持有利于中国风湿免疫学科的长足发展。风湿免疫学科的发展是一个持续进行的系统工程，需要不断的增加研究资金，开发有效的药物，还要训练越来越多专业素养过硬的风湿科医生。

风湿免疫学科在中国是一个极具发展潜力的学科之一，加快临床领域和研究领域的发展，打破壁垒，抓住机会，赢得举足轻重的国际学术地位，是中国风湿病学界的坚定目标。作者深信，国内风湿免疫学科会更快的发展，在政府、团体及国际协会的持续支持下，中国风湿免疫学科的明天会更好。

图2 当前RA患者的分子免疫机制

 

注：许多炎症因子和致病细胞可导致RA关节结果的破坏，TFH前体、TREG细胞、BREG细胞等可调控致病细胞。图中可见相应的研究领域以及所引用的参考文献编号。

 

来源：Nature Reviews Rheumatology

2015 May;11(5):313-7