JCI insight |研究证明扁桃体菌群的免疫调节及其在类风湿关节炎发病中的作用

风湿消息

近日，北京大学人民医院栗占国课题组和中国科学院微生物所王军课题组合作，在JCI insight在线发表“The aberrant tonsillar microbiota modulates autoimmune responses in rheumatoid arthritis”的研究，报道了扁桃体菌群的免疫调节作用，发现了扁桃体菌群，尤其是链球菌失调可通过调节自身免疫反应而促进或抑制关节炎发病。

课题组前期研究发现，扁桃体菌群来源的抗菌肽salivaricin通过IL-6/IL-21受体调节宿主免疫系统，可抑制JAK-STAT3通路，预防和治疗实验性关节炎（Adv Sci. 2022, 9(30):e2202706）。此后，研究者进一步使用宏基因组测序，发现RA患者扁桃体菌群明显异常，致病性链球菌富集，并可加重胶原诱导的关节炎；而共生链球菌在RA患者扁桃体中显著减少，其中唾液链球菌可抑制实验性关节炎。本研究证明了扁桃体菌群在维持免疫平衡中的重要作用。

扁桃体作为重要的淋巴器官，其表面覆有储存丰富的共生微生物，这些菌群的失调可能导致局部免疫系统激活，进而引发全身性免疫反应。研究表明，扁桃体的免疫异常与RA等自身免疫病密切相关。RA患者的致病性T细胞可能起源于扁桃体，但这一过程的具体机制尚未明确。目前RA的治疗方法主要是症状的缓解，而非针对病因的治疗。鉴于微生物在RA发病中的重要作用，扁桃体菌群可能在疾病进程中发挥了重要作用。

本研究通过对扁桃体菌群进行宏基因组测序，发现RA患者扁桃体菌群的组成明显异常，多种链球菌的丰度发生了显著变化（图1）。致病性链球菌（如化脓链球菌、停乳链球菌和无乳链球菌）在RA患者扁桃体富集，且这些细菌可显著加重实验性关节炎，并加强了自身免疫反应（图2）。此外，用来自这些致病性链球菌的抗原肽免疫小鼠可直接诱发实验性关节炎（图2）。相反，多种共生链球菌（如唾液链球菌）在RA患者的扁桃体显著减少，使用唾液链球菌治疗可减缓关节炎的进展，并下调自身免疫反应。

这一研究提示了RA的新型治疗方法。通过调整扁桃体微生物群，特别是恢复链球菌的平衡，可能是新的治疗策略。

图1. 扁桃体菌群测序分析（图源自JCI insight）

图2.链球菌加重或缓解实验性关节炎（图源自JCI insight）

北京大学人民医院风湿免疫科/北京市风湿病重点实验室李静、靳家扬和中国农业大学李胜辉为共同第一作者；栗占国、何菁及王军为共同通讯作者。本研究得到国家自然基金委重点和面上项目以及科技部重点研发计划等的支持。

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