撰稿人：平措旺扎

近日，北京大学人民医院风湿免疫科刘栩、孙晓麟、栗占国团队和北京大学生物医学前沿中心（BIOPIC）高歌研究团队在MedComm （2023 IF：10.7，JCR Q1）上发表了题为“An autoantibody profile identified by human genome‐wide protein arrays in rheumatoid arthritis”的研究论文。该论文在全基因组编码范围系统性地筛选了类风湿关节炎（RA）患者的自身抗体谱系，并评估了这些抗体在ACPA（抗环瓜氨酸多肽抗体）阴性RA患者早期诊断中的有效性。通过使用覆盖人类全基因组编码范围的蛋白质微阵列技术（HuProt arrays），研究团队识别出了一系列与RA相关的新型自身抗体，并通过AI计算，构建了基于这些抗体的诊断模型，为RA的早期诊断，特别是ACPA阴性RA患者，提供了新的诊断工具和策略。

类风湿关节炎（RA）患者体内通常会产生抗环瓜氨酸多肽抗体（ACPA）和类风湿因子（RF），这两种抗体已被广泛用于RA的诊断。然而，在疾病早期阶段，约30-40%的RA患者为ACPA阴性，这使他们难以被及时准确诊断，延误了治疗时机，可能导致更严重的疾病进展和预后。因此，急需开发新的诊断工具，特别是针对ACPA阴性RA患者，以提高早期诊断的准确性和治疗效果。

本研究采用了两阶段筛选-验证策略，旨在识别与RA相关的新型自身抗体，并验证其在ACPA阴性患者中的诊断价值。研究团队首先从早期RA患者中收集血清样本，包括ACPA阳性和ACPA阴性患者。通过使用HuProt蛋白质微阵列，研究人员在覆盖人类基因组范围的近2万种蛋白质中进行预筛选，以期发现可能的RA相关抗体。

在第一阶段，研究团队筛选出了51种与RA自身抗体反应的候选抗原。这些抗原随后在更大规模的患者群体中进行验证，以评估其在ACPA阴性和阳性患者中的表现。研究结果显示，在第一阶段筛选出的51种候选抗原中，有22种抗体在诊断中表现出良好的区分能力，曲线下面积（AUC）超过0.7，显示出其在RA患者中的诊断潜力。特别是在ACPA阴性患者中，有五种自身抗体的特异性超过85%，分别是抗ANAPC15、抗LSP1、抗APBB1、抗副胸腺素（PTMS）和抗UBL7。其中抗副胸腺素抗体在ACPA阴性早期RA患者中的检出率达到46.2%。

此外，抗副胸腺素抗体与RA疾病活动度（DAS28）和肿胀关节数正相关，提示该抗体可能在RA炎症的发病过程中发挥重要作用。该抗体还显示出与关节放射学进展（Sharp-van der Heijde评分）之间的负相关，提示其可能发挥一定的保护作用，减缓RA患者的骨侵蚀。

为了进一步挖掘优化这些抗体的临床价值，研究团队构建了一个量化诊断模型，将筛选出的44种自身抗体作为构建支持向量机（SVM）模型的最终标志物，并进行了测试。结果表明，该模型具有较高的诊断准确性，在特异性为90.8%的情况下，敏感性达到66.1%，对ACPA阴性患者的诊断效率超过了经典自身抗体。

北京大学人民医院风湿免疫科刘栩主任医师、张晓盈副主任医师和重庆肿瘤医院肿瘤学实验室亢雨笺副教授为论文并列第一作者，北京大学人民医院风湿免疫科孙晓麟研究员、栗占国教授和北京大学生物医学前沿中心（BIOPIC）、北京未来基因诊断高精尖创新中心高歌研究员为共同通讯作者。华大蛋白尹长城研究员和昆明医科大学第一附属医院风湿免疫科刘爽副主任医师在本研究中做出了重要贡献。本研究得到了国家自然科学基金、北京市科技计划、北京市自然科学基金、北京市科技新星计划、北京大学人民医院研究与发展基金等项目的资助。