风湿消息
穿针引线，自免药物开发的5条路
作用机制：在自身免疫性疾病中，T 细胞起着关键作用。它们可以被自身抗原激活，然后增殖并分化为效应 T 细胞，释放细胞因子，导致组织损伤。 CD4+T 细胞：可以通过抑制 CD4+T 细胞的活化、增殖或功能来治疗自身免疫性疾病。例如，抗 CD4 或者CD3抗体可以减少 CD4+T 细胞的数量，从而减轻疾病症状。（不过CD3和CD4这类靶点，可能副作用极大，如前两年上市的CD3抗体（Provention Bio的teplizumab）获批预防一型糖尿病，但后续并不理想。） 调节性 T 细胞（Treg）：Treg 细胞可以抑制免疫反应，维持免疫耐受。增强 Treg 细胞的功能或增加其数量可能有助于治疗自身免疫性疾病。例如，使用低剂量白介素 - 2（IL-2）可以促进 Treg 细胞的增殖。（目前这个策略比较受关注，多个biotech在进行相关研发）。 T 细胞共刺激分子：T 细胞的活化需要共刺激信号，如 CD28 和 CTLA-4。抑制共刺激分子可以阻止 T 细胞的活化，从而治疗自身免疫性疾病。例如，阿巴西普（Abatacept）是一种 CTLA-4 融合蛋白，可以抑制 T 细胞的活化。（经典老药） 作用机制：B 细胞可以产生自身抗体，导致组织损伤。此外，B 细胞还可以通过呈递抗原和分泌细胞因子来激活 T 细胞，促进自身免疫反应。
B 细胞表面抗原：抗 CD20 抗体可以清除 B 细胞，减少自身抗体的产生，从而治疗自身免疫性疾病。例如，利妥昔单抗（Rituximab）是一种抗 CD20 抗体，已被广泛用于治疗类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等疾病。 B 细胞活化因子（BAFF）：BAFF 是一种细胞因子，可以促进 B 细胞的存活和增殖。抑制 BAFF 可以减少 B 细胞的数量，降低自身抗体的水平。例如，贝利尤单抗（Belimumab）是一种抗 BAFF 抗体，用于治疗系统性红斑狼疮。
作用机制：巨噬细胞可以吞噬和消化病原体和受损组织，但在自身免疫性疾病中，它们也可以被激活，释放细胞因子和趋化因子，导致和加剧炎症反应。 巨噬细胞表面受体：抑制巨噬细胞表面的受体，如 Toll 样受体（TLR）和 Fc 受体，可以减少巨噬细胞的活化和炎症反应。例如，TLR 拮抗剂可以用于治疗自身免疫性疾病。 DS-7011A：第一三共的 DS-7011A 是一款靶向 TLR7 的拮抗型抗体，正在海外开展治疗系统性红斑狼疮（SLE）和活动性皮肤红斑狼疮（CLE）的 1b/2 期临床研究。临床前研究数据显示，DS-7011A 具有抑制 TLR7 刺激炎性细胞因子产生的能力，并且在 3 个月的治疗后（包括最大给药剂量）对猴子没有毒性，有望成为治疗 SLE 的一种有前景的治疗选择。
Enpatoran：默克的Enpatoran 是一种小分子双重 TLR7 和 TLR8 拮抗剂，已证明其可特异性抑制多种配体对 TLR7/TLR8 的激活。其体外和体内特性表明，该分子可能抑制含有 RNA 的免疫复合物的病理活性，从而潜在地导致 SLE 和 CLE 患者的疾病活动度降低、狼疮急性发作严重程度降低以及糖皮质激素需求减少，目前处于临床试验阶段。
巨噬细胞极化：巨噬细胞可以分为 M1 和 M2 两种常见的极化状态。M1 型巨噬细胞具有促炎作用，而 M2 型巨噬细胞具有抗炎作用。调节巨噬细胞的极化状态可能有助于治疗自身免疫性疾病。例如，使用某些药物可以促进巨噬细胞向 M2 型极化，减轻炎症反应。
作用机制：TNF-α 是一种重要的促炎细胞因子，在自身免疫性疾病中起着关键作用。它可以激活免疫细胞，促进炎症反应，导致组织损伤。 治疗药物：抗 TNF-α 抗体可以中和 TNF-α，减少炎症反应，从而治疗自身免疫性疾病。例如，英夫利昔单抗（Infliximab）、阿达木单抗（Adalimumab）等抗 TNF-α 抗体已被广泛用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病等疾病。
作用机制：IL-6 是一种多效性细胞因子，在自身免疫性疾病中也起着重要作用。它可以促进 B 细胞的分化和抗体产生，激活 T 细胞，促进炎症反应。 治疗药物：抗 IL-6 受体抗体可以阻断 IL-6 的信号传导，减少炎症反应。例如，托珠单抗（Tocilizumab）是一种抗 IL-6 受体抗体，用于治疗类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等疾病。
作用机制：IL-17 是一种促炎细胞因子，主要由 Th17 细胞分泌。在自身免疫性疾病中，IL-17 可以促进炎症反应，导致组织损伤。 治疗靶点：抗 IL-17 抗体可以中和 IL-17，减少炎症反应。例如，司库奇尤单抗（Secukinumab）、依奇珠单抗（Ixekizumab）等抗 IL-17 抗体已被用于治疗银屑病、强直性脊柱炎等疾病。
乌司奴单抗（Ustekinumab）
作用机制：乌司奴单抗是一种全人源化单克隆抗体，可同时靶向 IL-12 和 IL-23 的 p40 亚单位，从而抑制这两种细胞因子的生物学活性。
应用疾病：主要用于治疗银屑病、银屑病关节炎等自身免疫性疾病。它可以显著改善患者的皮肤症状和关节疼痛，提高生活质量。
古塞奇尤单抗（Guselkumab）
作用机制：特异性结合 IL-23 的 p19 亚单位，阻断 IL-23 介导的免疫反应。
应用疾病：用于治疗中重度斑块状银屑病。该药物能够快速有效地清除皮损，并且具有较好的安全性和耐受性。
瑞莎珠单抗（Risankizumab）
作用机制：也是通过选择性结合 IL-23 的 p19 亚单位，抑制 IL-23 信号通路。
应用疾病：同样适用于治疗中重度斑块状银屑病。临床研究显示，瑞莎珠单抗在改善银屑病症状方面具有显著效果。
作用机制：在正常生理情况下，IL - 4 与细胞表面的 IL - 4 受体（IL - 4R）结合，激活 JAK - STAT 等信号通路。例如，在免疫细胞中，STAT6 蛋白会被磷酸化，随后进入细胞核，调节一系列基因的表达，这些基因参与 B 细胞的活化、抗体类别转换（如促进 IgE 产生）和 Th2 细胞的分化等过程。IL - 4 抗体药物与 IL - 4 结合后，使得 IL - 4 无法与受体结合，从而阻断了后续的信号传导，抑制了这些免疫反应。 治疗药物：例如度普利尤单抗（Dupilumab）可以显著改善特应性皮炎患者的瘙痒、皮肤炎症和皮肤屏障功能。对于中重度特应性皮炎患者，使用度普利尤单抗联合外用糖皮质激素等治疗方法，可以有效减少疾病的复发率，提高患者的生活质量。
JAK-STAT通路
作用机制：JAK/STAT 信号通路在免疫细胞的活化和细胞因子的信号传导中起着重要作用。在自身免疫性疾病中，该信号通路的异常激活可以导致炎症反应和组织损伤。 治疗靶点：JAK 抑制剂可以抑制 JAK/STAT 信号通路的激活，减少炎症反应。例如，托法替布（Tofacitinib）、巴瑞替尼（Baricitinib）等 JAK 抑制剂已被用于治疗类风湿关节炎等疾病。
NF-κB通路
作用机制：NF-κB 信号通路在免疫细胞的活化和炎症反应中起着关键作用。在自身免疫性疾病中，该信号通路的异常激活可以导致炎症反应和组织损伤。 治疗靶点：NF-κB 抑制剂可以抑制 NF-κB 信号通路的激活，减少炎症反应。例如，硼替佐米（Bortezomib）是一种 NF-κB 抑制剂，已被用于治疗多发性骨髓瘤等疾病，也可能对某些自身免疫性疾病有治疗作用。
作用机制：补体系统在自身免疫性疾病中也起着重要作用。补体激活可以导致炎症反应和组织损伤。 治疗靶点：抗补体抗体可以抑制补体系统的激活，减少炎症反应。例如，依库珠单抗（Eculizumab）是一种抗 C5 抗体，用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症等疾病，也可能对某些自身免疫性疾病有治疗作用。Ravulizumab与依库珠单抗类似，也是一种 C5 抑制剂，通过长效作用机制减少补体介导的组织损伤，用于治疗 PNH 和 aHUS。Danicopan是一种口服的补体因子 D 抑制剂。通过抑制因子 D，可以减少补体系统的过度激活。目前正在进行临床试验，用于治疗 PNH 和 C3 肾小球病等自身免疫性疾病。Iptacopan（LNP023）选择性地抑制补体因子 B，阻断补体替代途径的激活。在 C3 肾小球病等疾病的治疗中显示出潜力。
作用机制：细胞黏附分子在免疫细胞的迁移和炎症反应中起着重要作用。在自身免疫性疾病中，细胞黏附分子的异常表达可以导致免疫细胞的浸润和炎症反应。 治疗靶点：抗细胞黏附分子抗体可以抑制免疫细胞的迁移，减少炎症反应。例如，那他珠单抗（Natalizumab）是一种抗 α4 整合素抗体，用于治疗多发性硬化症等疾病。 穿针引线，不为穷尽。
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