2024ACR·中国强音| 栗占国教授团队揭示类风湿关节炎治疗新疗法、新策略

风湿消息

2024 年11月14日-19日，美国风湿病学（ACR）年会在美国华盛顿特区隆重召开，来自全球风湿领域的杰出专家就风湿病学最新前沿进展及研究成果进行了深入交流与探讨，为大家呈现一场精彩绝伦的学术盛宴。

本次会议收录了近2700篇摘要，北京大学人民医院栗占国教授3项关于类风湿关节炎（RA）治疗进展的研究被收录其中，小编将相关内容整理如下，以飨读者。

丁酸盐治疗RA的疗效、安全性及机制研究

研究背景/目的

该研究旨在探讨丁酸盐胶囊治疗RA患者的安全性和有效性，并阐明其潜在机制。

研究方法

这项为期12周的单臂试验共收集了30例RA患者的临床数据，采用流式细胞仪和RNA测序对患者血液进行分析，采用ELISA测量血清中肠道损伤标志物，并对粪便样本进行宏基因组测序和代谢物分析。

研究结果

RA患者服用丁酸盐后未见不良反应。与治疗前相比，治疗12周后CRP和ESR水平显著降低（0.25 vs 0.6 mg/L，P=0.040；11 vs 17 mm/h，P=0.026）。RA患者的CDAI、SDAI、DAS28-ESR、DAS28-CRP也显著降低（P=0.002，P<0.001，P=0.027，P=0.023）。RA患者LBP水平明显降低（2.53±2.17 vs 6.01±2.10μg/mL，P<0.001），sCD14水平也呈下降趋势（P=0.414）。与治疗前（4.03±1.57%）相比，Treg细胞（5.28±1.52%，P<0.001）和Treg/Tfh（P=0.001）显著增加（P<0.001）。治疗后CD19+B细胞（5.96±2.39% vs 9.13±3.72%，P<0.001）和抗体分泌细胞比例（1.59% vs 2.54%，P=0.031）明显降低。丁酸盐治疗前后CD4+ T细胞mRNA谱差异有统计学意义，NR4A3和APOE（两个Treg相关基因）显著上调（P=0.008；P=0.029）。治疗后，肠道菌群α多样性有增加的趋势（P>0.05），血清丁酸水平显著高于治疗前（21.84±7.48 μM vs 15.38±4.68 μM，P=0.003），而粪便丁酸水平无显著变化（P=0.631）。

图1 丁酸盐胶囊治疗后RA患者疾病活动性和免疫细胞亚群的变化

图2 丁酸治疗后RA患者mRNA和短链脂肪酸水平的影响

研究结论

丁酸盐胶囊对RA安全有效，可降低疾病活动度和炎症，建议探索新的饮食或微生物疗法。

FNS007治疗活动性RA的安全性和有效性：一项随机、双盲、安慰剂对照的概念验证试验

研究背景/目的

长期无药物缓解是RA治疗中一个未满足的需求，这可能通过恢复抗原特异性免疫耐受来实现。针对抗原诱导的T细胞活化的自身抗原肽治疗已被证明提供了一种重建RA免疫平衡的潜在方法。FNS007是一种来源于II型胶原的非T细胞受体（TCR）结合肽。这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究为FNS007的首次人体1b期剂量递增试验，确定了其在RA患者中的安全性和有效性。

研究方法

研究纳入了18-70岁对csDMARDs（甲氨蝶呤或来氟米特）反应不足的活动性RA患者。30名符合条件的患者被分配到FNS007剂量水平（分别为20、40和60 mg）定义的三个队列中。在每个队列中，患者被随机分为FNS007组或安慰剂组（8:2），每周接受两次静脉给药，共8次治疗，随后是4周（20和40 mg组）和12周（60 mg组）的随访。主要终点是FNS007的安全性和耐受性，次要终点包括ACR反应、HAQ-DI和DAS28。

研究结果

研究表明，FNS007具有耐受性，无严重不良事件（SAEs），治疗相关不良事件（TEAE）与安慰剂相当。

在治疗第4周，FNS007显示出剂量依赖性改善，20mg、40mg和60mg组的ACR20反应率分别为25.0%、37.5%和50.0%，而安慰剂组为16.7%。FNS007在20mg、40mg和60mg剂量下达到ACR50的患者比例分别为12.5%、25.0%和12.5%，而安慰剂组没有患者达到这一反应。TGF-β在20、40、60 mg组升高（分别为1.3±2.1、0.1±6.7、4.5±12.7 ng/ml），安慰剂组降低（-1.54±2.0 ng/ml）。在CD4+ T细胞中，40、60 mg组CD45RA+CD62L-T_eff的相对数量变化（-1.03%±0.13%，-3.29%±0.55%）较安慰剂组（0.53%±1.19%）下降。

在第8周，20mg、40mg和60mg组的ACR50缓解率分别增加到25.0%、25.0%和37.5%，但安慰剂组仍为0%。20、40和60 mg组达到缓解状态（DAS28-ESR≤2.6）的患者比例分别为0%、37.5%和50.0%，而安慰剂组为0%。在第4周和第8周，FNS007组HAQ-DI呈下降趋势。FNS007 60 mg组患者在第4周停药后随访12周。结果显示，ACR20和ACR50的应答率分别为62.5%和50%，在12周的随访中显示出增加的改善。

(A) 8周内ACR20应答率呈剂量依赖性增加;(B) 60mg组ACR缓解率在停药后持续12周

图1 FNS007治疗RA的疗效

研究结论

该研究表明FNS007具有一定的剂量依赖性和耐受性，提示FNS007可清除T_eff细胞，增加TGF-β诱导免疫耐受，其结果支持未来开展Ⅱ期临床试验。

蛋白质组学和机器学习可以准确预测RA患者对依那西普治疗的临床反应

研究背景/目的

该研究旨在使用机器学习方法来表征对依那西普反应不足（ETN-IRs）的患者的蛋白质组学特征，并基于RA的蛋白质组学特征开发ETN-IR风险模型。

研究方法

研究纳入了2022年7月至2023年11月北京大学人民医院风湿免疫科的32例RA患者。所有患者均符合2010年ACR和EULAR RA分类标准，并接受ETN 25mg，每周2次，持续6个月。入组后6个月ACR20未改善的患者被定义为ETN-IRs，其他患者被定义为ETN充分应答者（ETN- ARs）。采用Olink蛋白组学分析方法检测了184种ETN-IRs和ETN-ARs血清蛋白。通过稀疏偏最小二乘判别分析（sPLS-DA）、单变量和多变量logistic回归分析，确定与ETN-IRs相关的蛋白质组学特征，建立风险模型。

图1 研究设计与流程图

研究结果

在ETN-ARs和ETN-IRs血清之间共鉴定出184种差异表达蛋白（图2A）。排名前9位的蛋白质组学参数在组分1中的因子负载权重如图2B所示。为了验证前9个蛋白质组学变量与ETN应答之间的关系，我们进行了sPLS-DA，并通过绘制主成分2与主成分1的对比图，确定了ETN-ARs和ETN- IRs之间是显著分离的（图2C）。深入的蛋白质组学分析显示，与ETN-ARs相比，ETN-IRs的蛋白质组学特征被破坏，包括血清中MMP1、SCF、TPSAB1、IL-7、EN-RAGE、cle4g、CXCL1、EDAR和FGF-19水平的改变（图2D-E）。此外，研究发现血清中IL-7和CXCL1水平升高，而FGF-19水平降低是ETN-IRs的独立危险因素（表1）。单变量模型的曲线下面积（AUC）显示了模型识别的前5个标记物的敏感性和特异性（图3a-e）。基于FGF-19、IL-7和CXCL1加权蛋白质组学特征，建立了ETN-IRs的多参数预测模型。该模型的受试者工作特征曲线（ROC）分析显示，AUC为0.973（灵敏度93.3%，特异性94.6%，图3F），表明该模型能够很好地区分ETN-IRs和ETN-ARs。

图2 血清中与ETN应答相关的蛋白质组学特征

图3 单变量模型（A-E）和多变量模型(F)的ROC和AUC显示了排名靠前的标记物的敏感性和特异性

表1 根据logistic回归模型分析ETN-IRs的危险因素

研究结论

该研究结果表明，基于蛋白质组学特征的模型准确地预测ETN治疗前的反应，为个性化抗TNF治疗奠定了基础。

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