风湿消息
(一)JAK 名字的由来
JAK即Janus Kinase(两面神激酶),是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶(PTK)。Janus是罗马神话中的天门神,早晨打开天门,让阳光普照人间,晚上又把天门关上,使黑暗降临大地。他的头部前后各有一副面孔,同时看着两个不同方向,一副看着过去,一副看着未来,因此也称两面神,或被尊称为时间之神(图1)。
JAK成员与其它PTK不同,JAK因其既能催化与之相连的细胞因子受体发生酪氨酸磷酸化,又能磷酸化多种含特定SH2区的信号分子从而使其激活,故称之为Janus。[1]
(二)JAK的生理作用
酪氨酸激酶(TYK)是人类首个发现的参与细胞内信号转导的蛋白激酶,通过酪氨酸磷酸化和去磷酸化参与细胞信号转导,再通过细胞级联放大作用实现细胞增殖、分化或肿瘤发生、发展等病理生理过程。
Janus 激酶是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶。有4个家族成员, 分别是JAK1、JAK2、TYK2和JAK3。前3 者广泛存在于各种组织和细胞中, 而JAK3 仅存在于骨髓和淋巴系统。整个分子可分为7 个结构域:JH1位于羧基末端,有激酶催化功能。JH2与激酶功能相关,不具有直接的催化活性。JH3 - JH7功能不明确可能与细胞因子受体的结合有关。[2]
Janus 激酶/ 信号传导及转录激活因子( Janus- activated k-ina-s Signal transducers and activators of transcription, JAK/STAT) [3]是近年来新发现的一条与细胞因子密切相关的细胞内信号转导通路,参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。
(三)以JAK为靶点的药物
Janus 激酶是一类非常重要的药物靶点, 针对这一靶点而研发的JAK 抑制剂主要用于筛选类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis, RA)、银屑病及血液系统疾病和肿瘤等。目前正在进行的JAK 抑制剂临床研究的有20余种。
(1)类风湿关节炎:类风湿关节炎发病机制及治疗措施的研究一直处于不断发展中,许多研究试图从细胞内信号转导通路、细胞因子等不同途径寻找治疗线索。以肿瘤坏死因子(TNF)为靶点的生物制剂于2000年用于RA治疗,MTX联合生物制剂方案为临床治疗提供了新方法,这些药物均已取得不错的疗效,但仍有部分患者对目前治疗无效、因发生不良反应而停用或存在应用的禁忌症。
目前已发现90种以上基因参与酪氨酸编码,其中有14种与RA滑膜炎相关。TYK家族中,JAK/STAT家族在细胞信号转导中发挥着极其重要的作用。JAKl和JAK2等缺失会造成人体致死性损伤,JAK3缺失则可避免损伤其他组织的毒性不良反应[4]。因此,JAK3成为治疗RA等自身免疫性疾病的一个靶标分子,目前越来越多临床研究将RA治疗聚焦于阻断JAK3信号转导通路上。
托法替尼(Tofacitinib)作为一种新研发的JAK3抑制剂,大量研究已证实该药主要阻断JAK3、JAKl,对JAK3的抑制强度是对JAK1及JAK2的5~100倍(图2)。托法替尼早期抑制CD4+T细胞(主要是Thl、Thl7细胞)增殖及特定细胞因子(主要是IL-17、IFN-7)表达,进一步抑制IL-6、IL-8合成表达,从而抑制CDl4细胞和RA患者滑膜成纤维细胞增殖,抑制软骨破坏。[5]
在Ⅲ期单药治疗临床试验研究中,将至少一种DMARDs药物治疗失败的RA患者随机接受托法替尼每天2次口服5 mg组、10 mg组(治疗6个月)和5 mg组、10 mg组(治疗3个月,随后予以安慰剂),发现连续6个月治疗组与3个月后同样剂量安慰剂组间疗效差异有显著统计学意义。[6]
在Ⅲ期联合治疗临床试验研究中,对MTX反应不敏感的RA患者在接受MTX的同时,随机加用托法替尼(5 mg或10mg,每天2次口服)或等量安慰剂,结果显示6个月后托法替尼5 mg组、10 mg组患者ACR20反应率、关节肿胀的改善及健康评估问卷残疾指数(HAQDI)评分的提高明显高于安慰剂组。[7]
最近报道的一项针对TNF抑制剂应答不良RA的Ⅲ期多中心临床试验研究发现,患者接受MTX的同时随机加用托法替尼(5 mg或10 nlg,每天2次口服)或等量安慰剂,研究结果显示托法替尼联合MTX可快速缓解和改善RA患者临床症状和体征,并可为TNF抑制剂应答不良患者提供一个新的选择。[8]
(2)银屑病:Tofacitinib治疗中重度斑块状银屑病患者,给药方案为口服2mg、5mg、15mg每天2 次。4 周后5mg 和15mg 显著性改善健康相关生活质量。主要不良反应是上呼吸道感染和头痛。Ruxolitinib 治疗轻中度斑块状银屑病患者,给药方案为外用0.5% 乳膏每天2 次、1.0% 乳膏每天2次、1.5%乳膏每天1 次,持续12 周,结果显示三个剂量组在上述指标方面均取得显著性效果, 安全性和耐受性良好。[9]
(3)特发性骨髓纤维化:Ruxolitinib、Lestaurtinib、CYT-387、TG-10134等在治疗特发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症性骨髓纤维化和原发性血小板增多症后骨髓纤维化中均有较好疗效和安全性。其中TG-10134治疗6个月后JAK2 V617F 等位基因突变患者负荷显著性降低。[10-12]
(四)JAK抑制剂的前景
JAK 抑制剂用于类风湿关节炎、银屑病、骨髓纤维化等疾病显示出良好的有效性、安全性和耐受性。其中Tofacitinib(CP-690550)是辉瑞公司研发的一种新型口服JAK通路抑制剂,是开发用于类风湿关节炎治疗的首创药物。自从在辉瑞自己的试验室诞生以来,该药被寄予厚望;从众多临床研究的结果来看,该药在类风湿关节炎治疗中也不负众望。
时间守护神Janus的两张面孔,瞻前瞩后,人们认为选择他的名字作为除旧迎新的第一个月月名,很有意义。英语January,便是由这位守护神的拉丁文名字Januarius演变而来的。虽然Tofacitinib是类风湿关节炎治疗领域的新锐,但其独特的作用机制,良好的临床疗效,使其具有成为RA治疗领域中里程碑式治疗药物的潜力,市场前景广阔。
(本章作者:安媛)