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类风湿关节炎（RA）是临床最常见的高致残性自身免疫病之一，以自身免疫过度激活和进展性骨侵蚀为主要特征，全球有超过3000万的患者。目前，RA的诊断主要依赖于血清类风湿因子（RF）和抗环瓜氨酸多肽抗体（anti-CCP）的检测。然而，仍有约1/3的患者RF和anti-CCP均为阴性，缺乏生物标志物，临床诊断困难，导致延误治疗而出现残疾。

近日，北京大学人民医院风湿免疫科/风湿免疫研究所栗占国、胡凡磊团队在Science Advances发表题为“Large-scale multicenter study reveals anticitrullinated SR-A peptide antibody as a biomarker and exacerbator for rheumatoid arthritis”的研究论文。该研究报道了一项大样本多中心研究，涉及近2000例血清标本，包括1个检测队列和3个验证队列。

本研究表明，抗瓜氨酸化清道夫受体A多肽抗体（anti-citrullinated SR-A peptide antibody, anti-CSP）是RA新型诊断标志物，特别是在缺乏诊断标志物的血清阴性RA中具有诊断价值。此外，anti-CSP可以显著促进RA的发生发展，从而为RA的诊断和治疗提供了新的生物标志物和靶点。

研究团队前期研究发现，RA患者血清中可溶性清道夫受体-A（SR-A）特异性升高，是潜在RA自身抗原及致病分子（Nature Communications 11(1):1911, 2020）。在此基础上，本研究进一步解析了SR-A的瓜氨酸化B细胞自身抗原表位，并通过大样本多中心研究揭示，anti-CSP对RA诊断的敏感性为58.98%，特异性为93.96%。更为重要的是，其对缺乏诊断标志物的血清阴性RA的敏感性可达33.06%，对早期RA（≤24个月）的敏感性可达58.86%。这些结果显示，anti-CSP具有较好的临床诊断价值，尤其适用于血清阴性RA和早期RA的诊断。

研究发现，RA患者anti-CSP展现异常的糖基化修饰，包括11个差异糖型。与健康人总IgG及RA患者总IgG相比，RA患者anti-CSP抗体半乳糖基化修饰及平分型N糖链结构存在明显缺陷。体外及体内功能研究进一步证实，RA患者anti-CSP可以显著促进软骨类器官分泌更多炎性细胞因子，加速实验性关节炎小鼠的发病，并加重实验性关节炎小鼠的症状，引起更严重的骨破坏以及滑膜炎症。这些结果进一步显示，anti-CSP是RA发生发展的重要促进因素。

栗占国

主任医师，教授，博士生导师，北京大学人民医院临床免疫中心主任，风湿免疫研究所所长，北京大学临床免疫中心主任，973首席科学家，国家杰出青年基金获得者和吴杨奖获得者。

胡凡磊

教授，研究员，博士生导师，北京大学人民医院风湿免疫研究所副所长、科研处副处长，国家级青年人才，北京市科技新星。

中国免疫学会自身免疫分会副秘书长，常委，中国免疫学会青年委员会委员，Endocr Metab Immune杂志专栏主编，Front Immunol、Exp Ther Med杂志编委。以通讯/第一作者在Nature Communications、Science Advances等期刊发表SCI论文60余篇；承担国自然重大专项、国自然面上、北京市科技新星交叉学科合作课题等项目10余项；授权国家发明专利9项，并实现专利转化1项；作为主要完成人之一，获高校科技进步奖一等奖、北京医学科技奖一等奖、中国免疫学会青年学者奖等奖励。

谢阳

谢阳为胡凡磊教授的博士研究生，目前主要从事类风湿关节炎的诊断及治疗研究，相关成果发表在Sci Adv、Expert Opin Ther Tar等期刊，授权国家发明专利1项。