作者：邵苗
单位：北京大学人民医院风湿免疫科
巨细胞动脉炎（GCA）是一种影响50岁以上患者的自身免疫性肉芽肿性疾病，主要累及大血管，女性常见，发病高峰年龄在70~80岁之间，可有发热等全身症状，也可出现局部血管受累所致的缺血症状。本文将从不同的角度讨论GCA的发病机制及最新进展。
基于该病的家族聚集性及欧洲较高的患病率的报道，遗传因素被认为是GCA发病的重要因素，有研究表明，HLA-DRB1*04等位基因（HLA-DRB1*04、HLA-DRB1*0404、HLA-DRB1*0408）的表达、纤溶酶原（PLG）、脯氨酰4-羟化酶亚基α-2（p4ha 2）基因多态性等均可能与GCA相关。而在部分GCA患者动脉壁中还可观察到一些基因位点[如参与T细胞受体（TCR）激活的蛋白基因、干扰素γ（IFN-γ）、IL-6、IL-21以及趋化因子CCR7和CCL18等]的低甲基化。感染和微生物组也被认为可能与GCA发生有关，然而抗原驱动假说目前仍有一定争议。在一项研究中发现，GCA患者的血管壁中有水痘带状疱疹病毒（VZV）蛋白，因此VZV曾被认为在GCA发病中起关键的作用，然而这一结果并未得到其他研究证实。在另外一些小样本研究中发现，巨细胞病毒、细小病毒B19、单纯疱疹病毒、人类副流感病毒1和肺炎衣原体可能与该病相关。年龄增长是GCA发病的另一个主要因素。衰老可能使DCs激活和迁移能力受损。老年人可能存在CD28-T细胞富集的情况，这可能与衰老引起T细胞表面CD28丢失相关。另一方面，钙沉积、动脉僵硬度增加、动脉壁增厚和动脉细胞外基质变化等结构性变化与年龄增长相关。炎症对免疫系统和血管系统的这些影响可能支持了衰老在GCA发病中的作用。先天和适应性免疫均参与了GCA的发病。组织炎症与急性迟发型超敏反应（DTH）相关，而炎症的持续是通过伴肉芽肿形成的慢性DTH反应来实现的。在疾病的急性期和缓解期，参与的炎症细胞和炎症介质也有所不同。
1.固有免疫系统
单核细胞和巨噬细胞
在炎症起始阶段，IFN-γ的大量表达诱导血管平滑肌细胞（VSMCs）表达CCL2，引起表达CCL2受体的经典单核细胞的组织浸润，而在CXCR1–CX3CL1轴的刺激下，非经典单核细胞也参与炎症并到达组织病变处。研究还发现GCA患者外周血中经典单核细胞数量升高，在接受糖皮质激素（GC）治疗3个月后这种现象依然持续存在，而缓解期中间型或非经典型的单核细胞数量减少。到达动脉层的单核细胞分化成巨噬细胞，巨噬细胞融合后形成多核巨细胞，是GCA的组织学标志，在将近1/2以上的GCA患者的颞动脉活检中发现了巨细胞。巨噬细胞可以产生包括金属蛋白酶9（MMP9）等炎症介质，MMP-9可以降解动脉壁基质，使血管组织破坏及巨噬细胞浸润至血管各层，并促进T细胞等其他炎症细胞在局部募集。M1型巨噬细胞主要位于动脉外膜和中膜层，通过产生细胞因子IL-1、IL-6以及活性氧（ROS）放大对血管壁的损伤。M2型巨噬细胞主要位于动脉中膜和内膜层，通过产生血小板衍生生长因子（PDGF）和血管内皮生长因子（VEGF）诱导内皮细胞变化，迫使组织重塑、血管壁增厚和血管闭塞。已被证实DCs大量存在于GCA患者的血管壁，DCs表面表达趋化因子受体CCR7，可以选择性结合血管壁表达的配体CCL19和CCL21，使DCs向血管炎症部位迁移。有学者认为，GCA患者程序性死亡配体1（PD-L1）的表达缺乏，使DCs异常激活引发血管壁炎症。DCs表面还表达TLRs，可以识别来自微生物成分的特定病原体相关分子模式（PAMPs）及包括自身的坏死细胞片段在内的各种蛋白质损伤相关分子模式（DAMPs），这些细胞通过TLRs和细胞活化从而诱导免疫反应，产生细胞因子和趋化因子，协助T细胞在血管组织中浸润。动物实验表明，DCs上TLR4刺激与诱导透壁动脉炎症有关，而TLR5激活则与血管周围炎症密切相关。DCs可以分泌IL-12，诱导Th0细胞向Th1细胞分化；同时，DCs可分泌IL-6和IL-23，诱导Th0细胞向Th17细胞分化。Th1细胞可以分泌IFN-γ和GM-CSF，Th17细胞可分泌IL-17，这些细胞可以激活M1型巨噬细胞产生MMP-9、IL-1B和ROS引起血管壁中膜层的损害。因此，DCs在GCA发病中发挥关键作用，促进炎症细胞因子产生和肉芽肿形成。
中性粒细胞
在GCA患者颞动脉活检中可见外膜和中膜层有中性粒细胞存在，激活的中性粒细胞可引起包括IL-6和IL-17A促炎细胞因子在局部释放，中性粒细胞还能产生破坏细胞外基质酶。在GCA患者的外周血中还发现了在健康人中不存在的一组表型为CD66b+CD15+CD10lo/–CD64–的未成熟中性粒细胞，这种未成熟的细胞对凋亡有抵抗力，有产生ROS并渗透到炎症组织中的潜力。此外，在GCA患者血清中，钙卫蛋白和N-甲酰甲硫氨酸（fMET）等提示中性粒细胞活化的标志的蛋白也进一步升高。
2. 适应性免疫系统
T细胞
GCA血管壁组织病理学表现为肉芽肿性改变，肉芽肿由先天系统细胞（如巨噬细胞）和适应性系统细胞（如T细胞等）组成，对GCA患者动脉壁T细胞亚群分析结果发现存在Th1和Th2细胞，这两种细胞在GCA的发病机制中发挥不同的作用。Th1细胞产生IFN-γ，据报道在GCA发病前数年就会升高，而GCA患者血管壁存在较高的IFN-γ与缺血性血管损伤密切相关。在GCA患者的外周血和血管壁都存在较高浓度的Th17细胞，其产生IL-17可促进巨噬细胞募集并诱导靶细胞产生较多促炎因子（如IL-6和趋化因子CXCL8等）从而放大下游的炎症反应。此外，Th17细胞在特定的微环境刺激下可转化为不同表型的细胞，如Th1细胞和调节性T细胞（Treg细胞），使关于其在GCA发病中的作用研究变得更为复杂。据报道在GCA患者中外周血和组织水平的Treg细胞均减少。炎症组织微环境中高水平的IL-6（与组织生长因子β一起）、IL-21、IL-23可引起FOXP3转录因子表达受限影响Treg细胞分化，并介导转录因子ROR γ的上调有利于Th17细胞的分化。GCA血管壁的Treg细胞调节功能降低不能实现其抑制功能，且具有IL-17分泌功能增加的促炎表型。观察发现，IL-6R阻断的治疗可以恢复这些致病性Treg细胞调节功能，改善GCA患者Th17/Treg轴这种失衡。CD8+ T细胞在GCA中的作用研究较少。有研究认为CD8+ T细胞迁移到病变血管组织后可以产生IL-17A、IFN-γ、颗粒酶A和颗粒酶B等促炎细胞因子，且其数量在接受GC治疗后减少。此外，与CD4+ Treg细胞类似，CD8+ Treg细胞也存在调节功能失调，这种抗炎活性的降低被认为与NADPH氧化酶2缺乏有关。在最初的研究中发现GCA患者颞动脉中的B细胞数量较少，而GCA患者目前亦尚未发现特异性的自身抗体。近年来的研究发现，在疾病活动期GCA患者外周血中B细胞数量减少但大血管动脉壁中存在大量B细胞。此外，研究还发现B细胞与T细胞、DCs、高内皮微静脉一起，在GCA患者的主动脉外膜中形成了动脉第三级淋巴器官（ATLOs）。而这些ATLOs主要位于肉芽肿附近，因此猜测其有可能通过产生某些细胞因子促进肉芽肿中巨噬细胞活化。这些进一步支持B细胞可能在GCA发病中起着一定作用。
细胞因子
IL-6是GCA发病中的主要炎症细胞因子，可以调控Th17/Treg的平衡。在病程早期GCA患者血清中的IL-6就出现升高，并在GCs治疗开始后迅速下降，在GCs减量后，IL-6是GCA患者血清中最先出现的细胞因子之一。它还与ESR、CRP等急性炎症反应物相关，被认为是疾病活动的生物标志物。粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）最近被认为是对GCA有高度影响的细胞因子，它在一定的刺激信号下由成纤维细胞、内皮细胞、上皮细胞、髓细胞和T细胞表达。研究表明，用抗GM-CSFRα的全人源IgG4单克隆抗体mavrilimumab阻断GM-CSF的作用，可减少炎症细胞浸润等，提示GM-CSF在炎症反应持续期和组织损伤期均发挥作用。且GM-CSF和M-CSF的局部表达调节与不同表型的巨噬细胞的组织分布有关。GCA患者动脉壁细胞在疾病的发病中有着非常重要的作用。持续的炎症引起血管组织损伤可导致重要器官损伤并出现危及生命的合并症。
1.内皮细胞
血管内皮细胞（ECs）主要功能是保护动脉内壁免受免疫细胞的浸润。在GCA的炎症反应期间，内皮细胞被激活并表达黏附分子（ICAM-1、ICAM-2、P-选择素、E-选择素和VCAM-1）促进T细胞黏附和组织浸润，并将炎症反应扩散到动脉的所有层，从而产生透壁炎症。
2.VSMCs和成纤维细胞
VSMCs在GCA炎症反应和组织重塑阶段的持续中起着关键作用。VSMCs位于动脉壁中层，在IFN-γ刺激下，VSMCs激活产生趋化因子CXCL9、CXCL10、CXCL11和CCL2，促进T细胞和单核细胞在炎症部位的募集，并在PDGF、VEGF、内皮素1（ET-1）等细胞因子的作用下迁移到内膜中，在内膜中分化为肌成纤维细胞，增殖并产生细胞外基质蛋白（I型胶原、III型胶原和纤连蛋白），导致管腔狭窄和血管闭塞。虽然关于GCA的研究已经取得了一些进展，但是仍有许多问题有待解答，还需要进一步的研究来更加准确的揭示GCA的发病机制，以确定新的诊断生物标志物，提高GCA的诊断准确性，并建立越来越有效的治疗方法。
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