近日，北京大学人民医院风湿免疫科栗占国、何菁、张霞教授团队在国际权威期刊《Annals of the Rheumatic Diseases》发表了重要临床研究——Low-dose interleukin-2 in the treatment of refractory relapsing polychondritis（低剂量白介素-2 治疗难治性复发性多软骨炎）。

图 1. 研究截图

该研究首次证实了低剂量白介素-2（Ld-IL2）在复发性多软骨炎（RP）患者中的疗效和安全性，为该罕见疾病的治疗带来了新的希望。

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复发性多软骨炎（RP）是一种罕见的系统性自身免疫疾病，其特征是反复发作的软骨炎症，随后导致软骨破坏和变形，预后较差^[1,2]。目前，RP 的最佳治疗方案仍具有挑战性。研究表明，调节性 T 细胞（Treg）稳态紊乱在 RP 的发病机制中起着关键作用^[3]。Ld-IL2 能够恢复 Treg 失衡，在治疗自身免疫性疾病方面前景广阔^[4]。基于此，北京大学人民医院风湿免疫科栗占国、何菁、张霞教授团队开展了首个 Ld-IL2 治疗 RP 患者的临床研究。

本研究在北京大学人民医院风湿免疫科进行，时间为 2019 年 11 月至 2023 年 10 月。研究纳入符合 Michet 标准的 RP 患者，这些患者对常规糖皮质激素、免疫抑制剂或生物制剂治疗反应不佳。其中，难治性 RP 的定义为经过 12 周的既往治疗后疾病控制不充分、或因任何原因不耐受治疗。

研究以 Ld-IL2（100 万 IU，皮下注射）作为干预药物，给药时机分为 2 阶段：前 4 个周期（每周连续 5 天，每天 1 次）和 4 个周期后至第 12 周（每周 1 次），并且允许患者继续使用稳定剂量的背景治疗（糖皮质激素 < 0.5 mg/kg·d^-1 和/或免疫抑制剂），至少维持 4 周。干预后，每 4 周评估 1 次临床和实验室数据，主要评估指标包括：复发性多软骨炎疾病活动指数（RPDAI）、Treg 细胞数量和比例、糖皮质激素减量情况以及不良事件。

本次研究共纳入 10 名 RP 患者，其中 1 名患者（患者 9 号）因非医疗原因在第 4 周退出。最终 9 名患者完成了 12 周的 Ld-IL2 治疗，参与者特征如下：9 名女性、中位年龄 39 岁（范围 30~62 岁）、中位病程 2 年（范围0.5~4 年）、 基线 RPDAI 中位数 9 分（范围 9~23 分）；器官受累情况包括7名患者耳或鼻软骨炎、4 名患者气管支气管受累、部分患者关节炎/眼部/肺部受累；既往治疗方面，所有患者均接受过糖皮质激素治疗，大多数接受过环磷酰胺、甲氨蝶呤、他克莫司等免疫抑制剂，部分患者还使用过 TNF 抑制剂、托珠单抗或 JAK 抑制剂。

图 2. 参与者基线特征

研究证实，Ld-IL2 干预 RP 疗效显著。参与者的疾病活动度显著改善，其RPDAI 评分从基线的中位数 9 分（范围 9~23）显著下降至第 12 周的 0 分（范围 0~14）（P = 0.011），表明疾病活动得到了显著控制。

图 3. RPDAI 较基线显著降低（红色表示仅有耳鼻软骨炎的参与者，蓝色表示伴有其他表现的参与者）

同时，7 名参与者的耳或鼻软骨炎完全消退，6 名参与者（占比 66.7%）在第 12 周达到完全 RPDAI 应答（RPDAI = 0）。4 名存在气管支气管受累的参与者中：患者 4 号在 12 周后气管壁增厚显著改善，其他 3 名患者的咳嗽和咳痰症状减轻；而气管支气管狭窄虽未见显著改善，但在 Ld-IL2 治疗期间未报告感染事件。特别值得注意的是，气管支气管受累是 RP 最严重的并发症之一，既往研究显示这类患者容易发生反复呼吸道感染^[2]。本研究中未发生感染事件，提示 Ld-IL2 具有良好的安全性。

图 4. 10 号参与者经 Ld-IL2 治疗 4 周后，其软骨炎症状有所改善；4 号参与者经治疗 12 周后，其气管壁周向增厚症状有所改善

此外，到第 12 周时，8 名使用糖皮质激素的患者中有 6 名（75%）实现了 ≥ 25% 的泼尼松减量（基线剂量中位数 15 mg，范围 10~22.5 mg）。研究还观察到调节性T细胞（CD4+CD25高表达CD127低表达的Foxp3+ Tregs）在 CD4+ T细胞中的绝对计数和比例显著增加（P<0.05），伴随 Foxp3+Treg/Tcon 比率上升（注：常规 T 细胞即 Tcon 定义为 CD4⁺CD25 低表达 CD127⁺ 细胞）。

图 5. CD4+T 细胞中 Treg 比例的变化（左）、Foxp3⁺Treg 绝对计数（中）以及基于绝对计数的 Foxp3⁺Treg/Tcon 比值（右）在 Ld-IL2 治疗的 RP 患者外周血中的变化。（*P<0.05；**P<0.01；统计学意义为与第 0 周相比）

该研究证实了 Ld-IL2 通过增加调节性 T 细胞发挥治疗作用的机制，既往研究已证实 RP 患者外周血调节性 T 细胞绝对数量减少^[3]，而 Ld-IL2 能够选择性扩增 Treg 细胞，从而恢复免疫平衡^[4]。并且本研究中参与者的 Ld-IL2 耐受性良好，其中最常见的不良事件是注射部位反应，无需干预。此前有研究表明，在系统性红斑狼疮中，低剂量 IL-2 疗法能够增强 CD8+T 细胞的病毒控制能力，这可能解释了本研究中未发生感染的现象^[5]。

此项首创性研究为难治性复发性多软骨炎的治疗开辟了新途径，研究结果表明Ld-IL2 对 RP 有效且安全，虽然仍需更大规模的研究来进一步验证，但本研究结果为 Ld-IL2 治疗难治性 RP 提供了重要的早期临床证据。

Q1. 研究中 66.7% 的患者在 12 周内达到完全缓解，且 75% 的患者成功减量激素，这对于长期依赖糖皮质激素的难治性 RP 患者具有重要临床意义。在您的临床观察中，哪些临床特征或基线指标可能预示患者对 Ld-IL-2 治疗反应更佳？是否存在可用于筛选优势人群的潜在生物标志物？

何菁教授

在目前的研究和临床观察中，可以看到一个比较明确的趋势：炎症成分越明显、结构性破坏越轻的患者，往往对低剂量 IL-2 的反应更好。例如以耳软骨、鼻软骨炎为主要表现、尚未形成塌陷或严重畸形的 RP 患者，通常可以在治疗早期看到症状和 RPDAI 的同步下降；而已经进入持续损伤阶段的患者，即使炎症指标不高，改善幅度也往往有限。因此，「仍以活动性炎症为主、损伤可逆」似乎是更可能从治疗获益的基础特征。

从免疫学角度观察，反应良好的患者往往存在一定程度的 Treg 缺陷，无论是 Treg 数量偏低，还是 Treg/T 细胞比例下降，但与此同时，其IL-2 通路仍具有良好反应性。临床上虽然不能常规检测 STAT5 磷酸化或体外增殖，但可以看到：这类患者在用药后 Treg 上升快、幅度大，Treg/Tcon 比值同步恢复，而临床改善几乎与免疫恢复平行。换句话说，「有缺陷、但仍可被提升」的 Treg 状态，可能是 IL-2 的理想靶点。

综合以上，未来较可能成为筛选优势人群的标志，既包括临床上「炎症活跃但损伤尚轻、仍依赖激素」的特征，也包括免疫层面的「Treg 基线偏低但仍可被 IL-2 激活」的可逆表型。虽然目前样本量仍不足以建立严格的预测模型，但这些线索已提示：处于免疫失衡早期、Treg 细胞枯竭但功能尚存的 RP 患者，可能是低剂量 IL-2 最适合的受益人群。

Q2. RP 患者常合并气管支气管受累，感染风险高，而本研究中未观察到呼吸道感染事件。这是否提示 Ld-IL-2 在调节自身免疫的同时，还可能增强抗感染能力？您如何看待 Ld-IL2 在高风险 RP 患者（如气道狭窄者）中的安全性优势？

何菁教授

从这次研究的结果来看，在一组本身就以气管、支气管受累为高风险特征的 RP 患者中，并没有观察到新的呼吸道感染事件，确实会让人联想到：低剂量 IL-2 在「抑制自身免疫」的同时，可能并未削弱机体固有的抗感染防御能力，甚至在一定程度上维持或改善了其效能。免疫学上也有一定逻辑：Ld-IL-2 主要是恢复 Treg 失衡，同时对 CD8 T 细胞和 NK 细胞也有温和的支持作用，再加上激素剂量明显下调，整体更接近一种「免疫重塑」而不是简单「免疫抑制」，这有利于减少机会性感染。当然，仅凭单一小样本研究还不能下结论说「增强抗感染能力」，但至少可以比较安心地说：在目前剂量和方案下，并未看到因 IL-2 而额外增加感染负担。

对于存在气道狭窄等高风险的 RP 患者，我个人认为 Ld-IL-2 的安全性优势主要体现在两个层面：一是可以帮助减量糖皮质激素和传统免疫抑制剂，从源头上降低因广泛免疫抑制带来的感染风险；二是其作用更偏向「免疫精细调节」，没有明显的细胞因子风暴或肺部炎症加重信号，在气道本身已经解剖学受限的情况下，相对是一个更温和、可控的选择。当然，这类患者用药仍需在多学科团队严密监测下进行，特别是对气道狭窄程度、肺功能和感染指标的动态评估，但从目前观察到的安全性信号来看，将 Ld-IL-2 作为高感染风险 RP 人群的「减免疫抑制负担」策略，是比较乐观的。

Q3. 您认为 RP 与 SLE 在免疫微环境或 IL-2 通路敏感性上是否存在共性？这是否支持 Ld-IL-2 有望成为一类以 「Treg 缺陷型」 为特征的自身免疫病的通用免疫调节策略？

何菁教授

从目前的研究和我们的临床观察来看，RP 和 SLE 在免疫微环境上确实存在一些共性：两者都表现为 Treg 数量和功能相对不足、Th17/Tfh 等效应亚群的相对失衡，并伴随一种「IL-2 不足、但对外源性 IL-2 仍敏感」的状态。换句话说，这类疾病往往不是完全对 IL-2 通路「失灵」，而是处在一种「内源性供给不足 + 反馈调节紊乱」的阶段，因此对低剂量 IL-2 这种「精细补足 + 偏向性激活 Treg」的策略，往往具有一定的可逆空间。

正是基于这种共性，我个人倾向于认为：低剂量 IL-2 不仅有希望成为 RP 的一种重要治疗选择，更有可能作为一类「以 Treg 缺陷型为特征的自身免疫病」的通用免疫调节策略，适用于包括 SLE 在内的一组疾病。当然，不同疾病的器官受累模式、遗传背景和共病情况并不相同，具体剂量方案、安全边界和联合用药策略还需要在各自的疾病队列中单独验证，但从免疫学逻辑上，这种「以 Treg 为核心的跨疾病治疗思路」是可以被 SLE 等既往研究所支持的。