引言

低剂量 IL-2 和环孢素、糖皮质激素这类传统免疫抑制剂，最核心的区别在于：传统药物主要是「踩刹车」，抑制炎症反应；而低剂量 IL-2 更像是「扶正方向盘」，恢复免疫系统自身的调节能力。

环孢素主要抑制 T 细胞活化，减少炎症因子的产生；糖皮质激素则是更广谱的抗炎和免疫抑制，可以快速压低炎症反应。但这些治疗更多是把已经过度活跃的免疫反应压下去，属于「抑制型治疗」。

低剂量 IL-2 的逻辑不完全一样。它不是简单地把免疫系统整体压低，而是选择性地增强调节性 T 细胞，也就是 Tregs。Tregs 可以理解为免疫系统里的 「刹车细胞」或「秩序维护者」。在干燥综合征相关干眼中，眼表和泪腺局部免疫反应失衡，炎症细胞持续攻击泪腺和角膜上皮，导致泪液分泌减少、眼表损伤加重，进而进一步放大炎症，形成恶性循环。低剂量 IL-2 的作用，就是把这群本来功能不足的「免疫调节细胞」重新扶起来。

因为 IL-2 本身并不是「只作用于 Tregs」的细胞因子，如果剂量过高，确实可能激活效应 T 细胞、NK 细胞甚至其他炎症相关免疫细胞。因此，低剂量 IL-2 局部治疗的核心难点，并不是「有没有 IL-2」，而是如何把 IL-2 控制在一个更偏向 Tregs 响应的剂量窗口内。

我们研究采用的是低剂量、局部眼表给药，其设计逻辑主要基于两点。

✦ 第一，Tregs 对 IL-2 的敏感性明显高于普通效应 T 细胞。

Tregs 高表达 CD25，也就是 IL-2 受体 α 链，可以形成高亲和力 IL-2 受体。因此，在较低 IL-2 浓度下，Tregs 往往最先被激活和扩增；而效应 T 细胞、NK 细胞等通常需要更高水平的 IL-2 才会被明显激活。换句话说，低剂量 IL-2 的目的就是利用不同细胞对 IL-2 敏感性的差异，尽量把作用 「卡」在优先支持 Tregs 的范围内。

✦ 第二，局部滴眼给药可以把作用限制在病变微环境附近。

干燥综合征相关干眼的关键病变部位是眼表和泪腺局部免疫微环境。与全身给药相比，滴眼给药可以让药物首先接触角膜、结膜及泪腺相关局部组织，从而在炎症发生的局部重建免疫平衡，同时减少全身暴露。这也是局部 IL-2 相比系统性 IL-2 治疗的重要优势。

从我们的实验结果看，目前没有观察到明显提示「脱靶免疫激活」的信号。相反，治疗后整体表现为抗炎和免疫稳态恢复：泪腺和角膜组织中 IL-10 上升，IL-1β、TNF-α 等促炎因子下降；泪液分泌增加，角膜上皮损伤改善。如果 IL-2 在局部意外激活了大量效应 T 细胞或先天免疫细胞，理论上我们更可能看到炎症因子升高、组织损伤加重，或者泪液分泌进一步下降，但这些并不是我们观察到的方向。不过需要强调的是，没有观察到明显脱靶迹象，并不等于已经完全排除脱靶风险。 目前的数据更多支持低剂量 IL-2 在该模型中以免疫调节和抗炎效应为主，但未来还需要通过更精细的检测进一步确认，比如流式或单细胞测序分析局部组织中的 CD4⁺效应 T 细胞、Th1/Th17 细胞、CD8⁺T 细胞、NK 细胞、巨噬细胞和中性粒细胞是否被异常激活，同时检测 Ki-67、CD69、CD25、IFN-γ、IL-17A、GZMB 等活化或效应分子。

关于是否影响全身免疫状态，我们的理解是：局部滴眼治疗的主要作用应该集中在眼表和泪腺局部，但不能完全排除一定程度的全身免疫影响。

在研究中，虽然给药方式是局部的，但血清 IL-17A 出现下降趋势，这提示局部免疫调节可能通过炎症负荷下降、局部-全身免疫互作，或者少量药物进入循环而产生一定「外溢效应」。但这个结果目前更适合谨慎解释为「趋势」，还不能直接说明低剂量 IL-2 已经显著扩增了全身 Tregs。

这是我们认为非常值得继续深入的一条线索，但需要先说明一点：在本研究中，IL-2 对神经的作用更多是基于已有神经免疫研究和干眼病理机制提出的合理推断，目前还不能说已经被本研究直接完全证明。

通俗地讲，眼表并不是一个单纯的「上皮表面」，它本身就是一个高度神经化、免疫化的组织。角膜神经非常丰富，负责感知刺激、调控眨眼反射、促进泪液分泌，也参与维持角膜上皮修复。所以干眼症并不只是「泪少」，还常常伴随神经敏感性异常，比如烧灼感、异物感、疼痛，甚至出现「症状很重但染色不一定很重」 的神经病理性疼痛表现。IL-2 可能跨越免疫系统和神经系统，主要有三条路径。

✦ 第一条路径，是通过「降炎」间接保护神经。

在干眼状态下，眼表和泪腺局部的 IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-17A 等炎症因子升高。这些因子不仅损伤角膜上皮，也会刺激角膜感觉神经，使神经处于高敏、异常放电甚至损伤状态。慢性干眼中，角膜神经损伤可导致自发性神经放电，并减少神经末梢释放有益神经肽；干眼相关三叉神经节中也可见免疫细胞活化和 TNF-α 等炎症信号参与神经病理性疼痛维持。

低剂量 IL-2 的关键作用是扩增 Tregs。Tregs 增加后，会释放 IL-10、TGF-β 等抗炎信号，抑制 Th1/Th17 反应，降低 IL-1β 和 TNF-α。这样一来，角膜神经周围的「炎症噪音」减少，神经不再持续被刺激，神经损伤和异常敏化就有机会缓解。

✦ 第二条路径，是 Tregs 本身具有组织修复和神经保护属性。

过去我们常把 Tregs 理解为「免疫刹车」，但现在越来越多研究发现，组织驻留型 Tregs 不只是抑制炎症，还参与组织修复。它们可以通过 IL-10、TGF-β、amphiregulin 等分子影响局部巨噬细胞、小胶质样细胞、胶质细胞或组织基质细胞，使局部环境从「攻击模式」转向「修复模式」。在神经系统疾病和组织损伤模型中，Tregs 被认为参与炎症消退、神经再生和功能恢复。

放到眼表环境中，可以理解为：低剂量 IL-2 先把 Tregs 扶起来，Tregs 再把局部免疫细胞从「放大炎症」调成「帮助修复」。这有可能减少角膜神经周围的炎症细胞浸润，改善神经末梢所处的微环境，从而帮助神经纤维恢复稳定状态。

✦ 第三条路径，是 IL-2 可能直接作用于神经细胞。

IL-2 最早被认为是 T 细胞生长因子，但后来发现 IL-2/IL-2 受体信号并不只存在于免疫系统。实验研究显示，IL-2 可以支持培养神经元存活并促进神经突起延伸；也有研究提示 IL-2 可增强神经元树突发育和突触相关结构。在阿尔茨海默病小鼠模型中，IL-2 治疗与 Treg 扩增、突触失败改善及神经炎症缓解相关。

因此，从机制上看，IL-2 可能既通过免疫调节 「间接护神经」，也可能在某些条件下通过 IL-2 受体相关信号 「直接支持神经元存活和突起重塑」。不过在干眼模型里，这一点还需要更直接的证据，比如检测角膜神经纤维密度、分支长度、三叉神经节炎症、神经肽表达，以及角膜神经功能恢复情。

这是走向临床前必须解决的问题。干燥综合征相关干眼症并不是一个单一疾病状态，有的人以泪腺分泌衰竭为主，有的人以眼表炎症为主，有的人则神经痛觉异常更突出。因此，低剂量 IL-2 未来最理想的应用方式，不应是「所有干眼患者都用」，而应是筛选出存在 Treg 不足、炎症因子活跃、免疫稳态失衡的患者。

我认为有几类生物标志物最值得关注。

✦ 第一类，是泪液或眼表局部的炎症因子谱。

比如 IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8、IFN-γ、IL-17A 这些促炎因子。如果这些指标明显升高，说明眼表处在一个「炎症驱动型」状态。2024 年关于 Sjögren 相关干眼的研究显示，SS-DED 患者泪液中 IFN-γ、IL-17、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8 等水平高于健康对照；也有研究提示，干眼患者泪液细胞因子存在明显分型差异，可以用于区分不同炎症亚型。

但我认为，单看某一个促炎因子可能不够，更有潜力的是看「抗炎/促炎平衡」。例如 IL-10/IL-1β、IL-10/TNF-α、IL-10/IL-17A 这样的比值。低剂量 IL-2 的核心作用不是单纯压低某个炎症指标，而是推动免疫状态从促炎转向耐受。因此，IL-10 相对不足、同时 IL-1β 或 TNF-α 升高的患者，理论上可能更容易从 IL-2 治疗中获益。

✦ 第二类，是眼表或泪腺相关的 Treg 指标。

最直接的指标是 CD4⁺CD25^hiFoxp3⁺ Tregs 的比例，以及它们的功能状态，比如 Foxp3、CD25、CTLA-4、IL-10、TGF-β、Bcl-2 的表达。低剂量 IL-2 治疗自身免疫病的基础逻辑，就是利用 Tregs 对低浓度 IL-2 更敏感这一特点，优先扩增和修复 Tregs，而不是广泛激活效应 T 细胞。

如果一个患者眼表局部 Tregs 比例偏低，或者 Tregs 功能分子表达不足，同时存在 Th1/Th17 活化，那么这类患者可能就是「机制上最匹配」的人群。换句话说，低剂量 IL-2 最适合的患者可能不是炎症最重的人，而是仍然保留可被 IL-2 修复的 Treg 轴的人。

✦ 第三类，是效应免疫活化指标。

除了 Tregs，我们还需要看它的「对手盘」：Th1、Th17、Tfh、CD8⁺效应 T 细胞以及先天免疫细胞的活化状态。比如 IFN-γ、IL-17A、CXCL9/CXCL10、TNF-α、IL-1β、NLRP3 炎症小体相关指标、MMP-9 等。MMP-9 是干眼中较常被关注的眼表炎症和上皮屏障破坏相关指标，受 IL-1β、TNF-α 等促炎因子上调影响。

如果患者表现为明显的 IL-17A/IFN-γ 高表达、MMP-9 阳性、角膜染色重、结膜炎症活跃，那么说明其病变仍具有较强的免疫炎症可逆成分，这类患者可能比单纯腺体萎缩、纤维化终末期患者更适合免疫调节治疗。

✦ 第四类，是临床表型指标。

生物标志物必须和临床表现结合。我们会重点看 Schirmer 试验、泪膜破裂时间、角结膜染色评分、泪液渗透压、眼表疾病指数 OSDI，以及睑板腺功能。干眼诊断和分型本身就存在症状与体征不完全一致的问题，因此单靠症状评分不足以筛选患者；泪液细胞因子、MMP-9、渗透压等客观指标可以帮助判断患者是否属于炎症主导型干眼。

✦ 第五类，是系统性干燥综合征活动相关指标。

因为 SjD 是系统性自身免疫病，眼表只是局部表现。外周血 Treg/Th17 比例、血清 IL-17A、BAFF、CXCL13、IgG、补体、抗 SSA/SSB 抗体、ESSDAI 评分等，未来都可以纳入综合预测模型。尤其是如果一个患者同时存在外周免疫活化和眼表炎症活跃，那么局部 IL-2 是否能产生更明显疗效，值得进一步研究。

所以，未来我更倾向于建立一个组合型筛选模型，而不是依赖单一指标。一个理想的「低剂量 IL-2 获益人群」可能具有以下特征：眼表促炎因子升高，IL-10 相对不足；Tregs 数量或功能不足；Th1/Th17 轴活跃；仍有可逆的泪腺和角膜上皮损伤；同时临床上表现为 Schirmer 下降、角膜染色阳性、炎症指标活跃，而不是完全进入腺体结构不可逆破坏阶段。

这是长期转化中非常关键的问题。因为干燥综合征相关干眼症不是短期炎症，而是一个慢性、反复波动的免疫失衡状态。因此，低剂量 IL-2 停药后，Tregs 能否维持、疗效能否延续，直接决定了它未来是作为「短疗程诱导治疗」，还是需要作为「长期维持治疗」。

从机制上讲，我认为有两种可能。

一种可能是，低剂量 IL-2 在治疗过程中把局部免疫环境重新拉回稳态，Tregs 数量和功能恢复后，可以在一段时间内维持新的平衡。

也就是说，炎症下降、IL-10 上升、IL-1β 和 TNF-α 被压低后，眼表和泪腺不再处于持续炎症刺激状态，Tregs 可能获得更好的生存环境，从而形成一定的「稳态记忆」。这种情况下，停药后疗效不会立刻消失，而是可能维持一段时间。

另一种可能是，Tregs 对外源性 IL-2 依赖较强，停药后如果自身 IL-2 支持不足，Tregs 可能逐渐回落，炎症网络重新激活，症状也随之复发。

这在自身免疫病中是完全可能的。因为很多自身免疫状态下，问题并不是 Tregs 完全不存在，而是它们长期处在数量不足、功能受损、缺乏生存信号的环境中。IL-2 一旦撤掉，原来的促炎环境如果没有被彻底重塑，Tregs 就可能难以长期维持。

就我们目前这项实验而言，主要观察的是连续 14 天局部给药后的短期疗效和局部免疫改变，还没有足够的停药随访数据来判断 Tregs 是否能长期维持在新的平衡点。 因此，现阶段不能说停药后一定能长期维持，也不能说一定会迅速反跳。更谨慎的表述是：我们的结果证明低剂量 IL-2 可以在给药期内改善眼表和泪腺炎症状态，但其疗效持续时间、停药后复发风险以及是否需要维持给药，还需要专门的停药随访实验来回答。