类风湿关节炎（RA）是一种以慢性滑膜炎、关节破坏和功能受损为特征的自身免疫性疾病。在临床确诊前，多数患者会经历关节痛阶段。然而，并非所有关节痛都会进展为RA——如何在这一“机会窗口”中精准识别具有进展风险的高危个体，是早期诊断和预防干预的核心难题。

近日，北京大学人民医院栗占国教授、何菁教授团队及北京医院国家卫健委临床检验中心刘昱东教授团队在Arthritis & Rheumatology发表了一项关于类风湿关节炎（RA）早期进展的多组学研究。该研究整合免疫细胞表型、血清蛋白质组学和自身抗体谱分析，揭示了从关节痛向RA演进的免疫学特征，为早期风险评估提供了新依据。

该研究纳入346例新发关节痛的患者，构建了从健康对照（HC）、自限性关节痛（SLA）、高风险关节痛（ARI）到类风湿关节炎（RA）的疾病连续谱，并进行了最长24个月的前瞻性随访。在随访期间，约18.4%的ARI患者最终进展为RA，提示这一阶段作为疾病转化的关键窗口。

1.免疫细胞亚群：Treg下降和Treg/Th17失衡是高风险关节痛阶段已经出现的重要免疫异常。

与自限性关节痛相比，ARI患者在RA发生前已表现出明显的T细胞免疫失衡，包括调节性T细胞（Treg）比例降低、Th1和Tph细胞比例升高，以及Treg/Th17比值显著下降。这些改变并非RA确诊后才出现，而是在临床前期即可检出，提示免疫耐受破坏可能是驱动疾病进展的关键早期事件。

进一步分析显示，Treg比例与抗CCP抗体水平呈负相关；在纵向随访样本中，还可观察到Treg持续下降、Treg/Th17比值进一步降低及Tph细胞代偿性扩增。这些结果表明，RA进展并非单一节点事件，而是一个持续演化的免疫失衡过程。

不同疾病阶段的T细胞亚群变化

2.血清蛋白组学：补体与炎症通路蛋白的系统性改变

蛋白质组学分析揭示，RA及其临床前期已存在系统性炎症激活。C5、A1BG、RPUSD4、WDR87、FUBP2等蛋白显著上调，主要富集于补体活化、先天免疫及炎症反应通路。值得关注的是，这些炎症相关蛋白与Treg水平呈负相关，进一步支持“免疫调控失衡与炎症激活相互促进”的机制假说。

血清蛋白组学揭示RA相关炎症通路变化

3.自身抗体谱：阶段性演变反映免疫反应的动态扩展

基于抗原芯片的自身抗体谱分析显示，ARI阶段以针对应激相关蛋白（如HSPA5、VCL、TTN）的自身抗体升高为特征；随着疾病进展至早期乃至确诊RA，针对免疫调控分子（如CD27、ALDH1A1）的抗体逐渐增强。这种自身抗体靶标的阶段性转移，提示从关节痛到RA的过程中存在表位扩展和自身免疫反应的逐步复杂化。

不同疾病阶段自身抗体谱的动态变化

4.临床转化价值：Treg/Th17比值在识别高风险关节痛方面优于传统抗体指标，尤其适用于ACPA阴性患者。

在区分ARI与SLA方面，Treg/Th17比值（AUC=0.734）优于传统标志物抗CCP抗体（AUC=0.611）。将Treg频率、Treg/Th17比值与抗CCP抗体三者联合后，鉴别效能进一步提升（AUC=0.783）。在ACPA阴性亚组中，Treg/Th17比值的AUC仍达0.729，为这一传统血清学标志物阴性、临床上难以评估的人群提供了新的风险分层思路。

基于免疫参数的ROC曲线分析

总结与展望

该研究描绘了从可逆性免疫失调向明确自身免疫转变的关键过渡阶段，揭示了Treg相关免疫紊乱在推动持续性炎性关节炎进展中的潜在作用，为RA的早期识别和预防性干预策略提供了多组学层面的新证据。未来，基于T细胞免疫表型的无创监测手段，有望成为RA高危人群筛查和早期干预决策的重要辅助工具。

北京大学深圳医院风湿免疫科博士后李敏，北京大学人民医院风湿免疫科博士生韩奕芃，北京医院博士生詹明华，国家蛋白质科学中心张晓梅为共同一作。北京大学人民医院风湿免疫科何菁教授和北京医院国家卫健委临床检验中心刘昱东教授为共同通讯作者。本研究受国家自然科学基金项目（类风湿关节炎免疫解码及分子机制研究，92374202)、深圳市医学研究基金项目等支持。

原文链接：

https://acrjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.70194