风湿消息
IL-6（Interleukin-6）是一种重要的促炎细胞因子，能够调节多种细胞的生长与分化，具有调节免疫应答、急性期反应及造血功能，并在机体的抗感染免疫反应中发挥重要作用。但IL-6的表达失调导致多种自身免疫病发生和发展，包括类风湿性关节炎、系统性幼年特发性关节炎，Castleman病，巨细胞动脉炎，大动脉炎。此外也在CAR-T治疗的患者以及新冠病毒SARS-CoV-2危重症感染者体内出现细胞因子释放综合征等。针对IL-6 通路的人源化IL-6R抗体tocilizumab已被批准用于治疗细胞因子风暴和多种自身免疫病。因此，IL-6作为治疗靶点以及作为生物标志物方面都具有重要的意义，阐明IL-6R信号通路潜在靶点，对于理解和干预与IL-6相关的疾病具有重要价值。北京大学人民医院、北京大学医学部基础医学院与中国中医科学院联合在医学杂志Journal of Clinical Investigation上发表名为CTRP4/interleukin-6 receptor signaling ameliorates autoimmune encephalomyelitis by suppressing Th17 cell differentiation的研究论文。首次发现一个新的内源性IL-6R拮抗剂CTRP4，通过与IL-6竞争结合IL-6R，抑制CD4+T细胞向致病性Th17细胞分化，抑制下游的JAK-STAT3信号通路，在多发性硬化症中发挥保护作用。CTRP4重组蛋白能够减少多发性硬化症动物模型的中枢神经系统Th17细胞的浸润和脱髓鞘斑块的数量，从而缓解病情，重组蛋白CTRP4对自身免疫病的治疗有良好的应用前景，具有潜在的开发价值。
研究发现，在正常饲养条件下，基因敲除小鼠与野生型小鼠相比，外周CD4+T细胞的活化/记忆细胞增多，Th17细胞比例异常。由于稳态增殖的细胞通常具有自身反应性，这表明Ctrp4敲除小鼠更容易出现自身免疫病。在EAE模型中，敲除Ctrp4后加速了小鼠疾病的恶化，脊髓中浸润的Th17细胞和巨噬细胞增多，脱髓鞘严重。通过体外诱导分化实验发现，Ctrp4-/-CD4+T细胞在Th17细胞经典分化条件下和致病性分化条件下Th17细胞比例升高。以上结果表明CTRP4主要通过调节Th17细胞的分化在EAE中发挥保护作用。由于细胞因子IL-6在Th17细胞体外诱导分化条件中发挥重要作用，因此研究CTRP4是否会影响IL-6与IL-6受体的结合，并从而影响IL-6的生理和病理作用对于阐释CTRP4的机制非常重要。结果发现，Ctrp4-/-CD4+T细胞中IL-6受体的表达水平明显上调。激光共聚焦实验表明CTRP4与IL-6受体存在共定位，免疫共沉淀进一步确定了它们之间的结合及结合位置，放射性受体-配体实验确定了结合的特异性和亲和力。在分子机制研究上， Ctrp4-/-CD4+T细胞受到IL-6刺激后下游信号通路异常活化，而CTRP4重组蛋白能够抑制由IL-6激活的下游信号通路。进一步采用hyper-IL6刺激Ba/F3细胞增殖的体系表明CTRP4在IL-6与IL-6R形成复合物后拮抗作用消失进一步阐明其对IL-6R的作用方式是通过IL-6的经典途径（classical pathway）。此外，CTRP4能够改变Th17细胞的致病性，从而影响EAE疾病进程，腹腔注射CTRP4重组蛋白可显著缓解EAE疾病进展，具有良好的治疗效果。研究结果提示CTRP4是一个新的内源性IL-6R拮抗剂，在自身免疫病模型中具有明确的保护作用，作为一种新的潜在的治疗自身免疫病的药物，具有良好的应用前景。北京大学人民医院副研究员曹璐璐为该文章的第一作者，北京大学医学部基础医学院王露教授与中国中医科学院朱晓新教授为该论文的通讯作者。
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