类风湿关节炎（RA）的治疗正在经历一场深刻的观念变革。越来越多的临床医生开始反思：当一位患者关节不肿痛、血沉正常，我们是否就可以安心地告诉他“已经达标了”？答案恐怕没那么简单。随着治疗水平的不断提升，一个更为严苛的目标——临床深度缓解（CliDR）^[1]——已从理想成为现实。而在此基础上，“无药物缓解（Drug-Free Remission, DFR）”——即患者在停用所有改善病情抗风湿药（DMARDs）后仍能维持临床缓解状态——正成为RA治疗领域的前沿探索方向。大量研究表明，临床深度缓解是实现无药物缓解的必经之路和先决条件^[2]。

无药物缓解不等于“治愈”。它有着严格的临床定义：指患者在停用所有DMARDs（包括传统合成DMARDs、生物制剂和靶向合成DMARDs）后，至少一年维持无关节肿胀的状态^[3,4]。

这并非天方夜谭。来自欧洲和韩国的早期RA大队列研究证实了其现实可行性。莱顿早期关节炎诊所（EAC）454例患者中，68例（15.0%）达到持续DMARD-free缓解；英国早期类风湿关节炎研究（ERAS）895例患者中，84例（9.4%）达到同样终点^[3]。综合来看，经强化治疗后，约有9%~15%的患者可实现持续的无药物缓解。尽管比例不高，但这提示了一部分患者确实存在恢复“免疫自稳”的潜力。

那么，为什么要追求这个目标？ARCTIC REWIND研究给出了最直接的答案^[5]。该研究将160例持续缓解至少1年的RA患者随机分为三组：稳定剂量组、半剂量组和完全停药组。3年随访结果显示：稳定剂量组80%的患者维持无复发，半剂量组降至57%，而完全停药组仅剩38%——与稳定剂量组相比，停药组复发绝对风险差增加了40%（p<0.0001）^[5]。

这揭示了一个核心事实：即便是持续缓解的患者，“骤停”药物也极易导致复发；即便是减量，复发风险也显著攀升（半剂量组增加23%，p=0.010）。那么，什么样的患者才更有可能成功减停药物？关键在于“缓解”的质量。

为什么过去临床上觉得停药容易复发？问题恰恰出在“缓解”的判断标准上。传统上，医生习惯使用DAS28缓解标准来评估病情。但在临床诊疗实践中，这个标准过于宽松，多用于临床研究和药物上市前评价。很多达到DAS28缓解、自我感觉不痛不肿的患者，在接受肌骨超声检查时，关节里仍然藏着亚临床滑膜炎^[6,7]。这些肉眼看不见的微小炎症，正是日后复发和关节破坏的导火索。研究数据戳破了“虚假安全”的假象：即使达到ACR/EULAR缓解标准的患者中，仍有20%出现了骨关节影像学进展^[8]；而在DAS28缓解标准下，19.3%的患者存在2个及以上残余肿胀关节，这群患者后续关节损伤比例明显更高^[8]。

在此背景下，栗占国教授团队牵头的多中心研究在国际上率先提出并验证了CliDR标准^[1]。该标准定义明确：无肿胀关节、无压痛关节，同时血沉（ESR）和C反应蛋白（CRP）均正常。在一项国际多中心真实世界的多种缓解标准的比较研究中，临床深度缓解的达标率可达到17.1%，说明这种“完全缓解”的状态不是不能达到，患者无致残可以实现^[9]。另一项研究发现，达到深度缓解的RA患者，5年持续缓解率高达62.5%，而非深度缓解组仅为38.1%^[10]。

从临床深度缓解迈向无药物缓解，不是过早或随意停药，而是一套循序渐进的治疗策略。

第一步：打好基础——诱导深度缓解。策略很明确：安全前提下的早期、联合、强化治疗。大样本Meta分析证实，采用联合DMARDs或早期启用生物制剂的强化方案，与常规治疗相比，可将缓解率提升至2倍以上^[11]。栗占国教授牵头的PRINT研究更令人看到希望——随着强化治疗时间的延长，RA患者的缓解率从最初的23%一路攀升至81%^[12]。这种深度疾病控制策略被EULAR指南推荐，为后续减药奠定了基础。

第二步：筛选“减药优势人群”。并非所有患者都能很快减药，精准识别是安全减药的核心。现有证据表明，DAS28-CRP低评分、类风湿因子（RF）或抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）滴度低或阴性，是成功减停药的预测因素^[9]。DAS28-CRP<1.82有助于预测接受传统合成DMARDs（csDMARDs）单药治疗的持续临床缓解RA患者能否成功减药^[13]。

第三步：策略执行——“渐减”而非“骤停”。临床实践表明，减量时机应掌握在病情完全缓解、深度缓解6-12月或以上，突然停药复发率极高。ARCTIC REWIND研究的3年随访结果用数据说明了渐进式减量的智慧^[5]：坚持维持原剂量治疗的患者，80%无复发；而直接完全停药的患者中，只有38%仍能维持缓解。缓慢减量，是让免疫系统逐步适应、平稳过渡到无药物缓解状态的关键。

同样尝试停药，为何结局截然不同：有人长期维持缓解，有人停药后却迅速复发？答案根植于免疫层面——免疫稳态（Immune Homeostasis）是否重建。Afshari等人在2025年《International Immunopharmacology》上发表的综述指出，新型免疫疗法如抗原特异性耐受性免疫治疗（ASITI）和免疫检查点激动剂，旨在重新训练免疫系统以实现持续缓解，为抗原特异性、无药物缓解带来希望^[14]。

既然免疫稳态是决定停药成败的深层机制，临床上可以通过哪些干预手段帮助患者从“药物维持的缓解”走向“真正的稳态”？这正是当前RA研究的热点之一。国内外多个研究组正在从不同角度探索实现无药物缓解的路径，主要包括以下几个方向：

• 靶向免疫调节：DMARDs的作用机制是免疫抑制，对过度免疫活化有下调作用，临床有效。同时，增强正常的抑制性免疫细胞的作用同样有效。Zhang等人在2022年发表的随机双盲安慰剂对照Ⅱ期试验证实，低剂量IL-2联合甲氨蝶呤可改善RA患者的临床和免疫应答^[15]。这条路径的独特之处在于：它不是压制免疫系统，而是提升Treg帮助免疫系统“找回平衡”。临床上，对于Treg数量偏低、IL-21水平较高的患者，反应可能更好——这意味着有潜在的生物标志物可用于筛选受益人群。

• 抗原特异性治疗：研究者进一步提出设想：能否精准地清除那些“攻击自己”的致病性T细胞和B细胞，同时保留正常的免疫功能？Jin等人在2024年报告的瓜氨酸化抗原疫苗就是这样一种尝试^[16]。在胶原诱导关节炎模型中，该疫苗通过靶向清除/抑制抗原特异性T细胞和B细胞，降低了Th1和Th17细胞比例，下调了IL-6、TNF-α等促炎因子。目前虽然仍处于临床前研究阶段，但这条路线代表了一种根本性的治疗思路转变——从“压制炎症”到“清除病因”。
  

• 微生态干预：近年来国内外在微生态与RA发病机制方面取得了一系列进展。He等人在2022年《Science Advances》上报告^[17,18]，RA患者肠道菌群中丁酸代谢相关菌群存在明显失衡——在NORA队列中鉴定出的92种ACPA相关菌种里，40.2%为丁酸代谢菌。这提示肠道微生态的紊乱可能参与了RA自身抗体产生和骨侵蚀的过程。同期，RA患者扁桃体菌群明显异常，抗菌肽salivaricin的基因丰度显著减少，且与外周血促炎免疫细胞的变化相关。这些发现虽然尚不能直接转化为临床方案，但为未来通过调节微生态来促进免疫耐受提供了理论依据。

综上，三个方向目前所处的阶段各不相同，但它们指向同一个目标——帮助患者从“依赖药物维持缓解”走向“停药后仍能维持稳态”。这条路还很长，但方向已经清晰。

类风湿关节炎的停药之路，本质上是一场对炎症“深度清扫”和免疫“再平衡”的精准战役。临床深度缓解标准用无肿胀、无压痛、炎症指标正常的三把尺子，为安全停药划定了底线。从强化治疗的81%缓解率夯实基础，到渐减而非骤停的战术执行，每一步都决定着是否能迈进停药阶段。虽然目前真实世界的成功者仅有17.1%，但随着临床深度缓解治疗理念、免疫稳态调控机制和新型免疫疗法的推进，分阶段、分步骤地告别终身用药，已经从遥远理想变为现实的临床目标。