最近，Scidence Advances发表了北京大学人民医院栗占国、孙晓麟教授，联合初明和王庆文教授团队的最新研究，证明P2X7R在类风湿性关节炎滑膜成纤维细胞中强烈表达，与滑膜炎和全身性炎症的增加相关。单细胞转录组分析表明，P2X7R在与难治性类风湿性关节炎相关的特定滑膜成纤维细胞中富集。随后，他们应用了一种高选择性的人类P2X7R拮抗剂EVT-401，该药物可促进类风湿性关节炎滑膜成纤维细胞的凋亡并诱导其细胞周期停滞，减少促炎和关节破坏性介质的产生，并减轻侵袭性表型。

此外，研究还证明了EVT-401在非人灵长类自身免疫性关节炎模型中显著减轻了滑膜炎和关节炎的严重程度。以上研究的发现表明P2X7R参与滑膜炎，其抑制可能成为难治性类风湿性关节炎的一种潜在治疗策略。

原文：P2X7R of synovial fibroblasts is a potential therapeutic target associated with refractory rheumatoid arthritis.pdf 

近日，《自然-风湿病综述》（Nature Reviews Rheumatology)亮点评述上述Scidence Advances发表的P2X7R靶向难治性类风湿关节炎研究，文章题目为《靶向P2X7R受体的滑膜成纤维细胞以治疗难治性类风湿关节炎》，对该研究针对难治性类风湿关节炎的最新成果予以Hightlight。评述的具体内容如下：

P2X7受体（P2X7R）已被视为类风湿关节炎（RA）的潜在治疗靶点，但早期临床试验未获成功，且该嘌呤能受体在RA发病机制中的确切作用尚不明确。最新研究表明，在滑膜成纤维细胞中过表达P2X7R可促进难治性RA患者的滑膜炎症发生，而采用对人源P2X7R具有高度选择性的拮抗剂来抑制该受体，可能为此类患者提供治疗潜力。

研究人员首先证实，P2X7R在类风湿关节炎（RA）患者的炎症滑膜组织中过度表达，且其表达水平与滑膜炎的严重程度密切相关。P2X7R主要由滑膜成纤维细胞中的滑膜衬里层亚群表达。此外，在对不同细胞类型丰度表型（CTAPs）下P2X7R表达水平的评估中发现，P2X7R的表达在富含成纤维细胞的滑膜炎症亚型（CTAP -F）中最高，该亚型与多药耐药性RA相关。因此，研究人员将P2X7R的表达水平与局部滑膜炎及全身性炎症均建立了关联。“这一发现不仅重新定义了P2X7R的角色——它不再仅仅是免疫受体，更是疾病相关基质激活的标志物。”

使用 EVT -401（一种强效且高选择性的人源P2X7受体拮抗剂）处理人滑膜原代成纤维细胞，可通过诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡来抑制其增殖；此外， EVT -401处理还能抑制细胞分泌功能。

类风湿关节炎滑膜成纤维细胞可分泌促炎性IL-6及组织破坏性介质如MMP-3和DKK-1，这些因子能抑制其迁移能力和侵袭潜能。转录组分析显示， EVT -401可下调参与Notch信号通路和细胞外基质组织的基因表达——这些通路在与难治性类风湿关节炎相关的滑膜成纤维细胞亚群中尤为丰富。

鉴于啮齿类动物模型可能存在转化局限性——例如，P2X7R拮抗剂对大鼠与人类P2X7R的选择性可能存在差异——研究人员评估了 EVT -401在非人灵长类动物（NHP）关节炎模型、SCID小鼠中的人源化软骨–类风湿关节炎滑膜成纤维细胞共植入模型以及大鼠胶原诱导性关节炎模型中的效果。

总体而言，这些研究结果表明，滑膜成纤维细胞上的P2X7R可能是与难治性类风湿关节炎相关的潜在治疗靶点。目前，一项针对甲氨蝶呤耐药型类风湿关节炎患者的 EVT-401II期临床试验正在开展中，研究人员计划进一步探究该药物作用机制。

Sarah Onuora