导读

颗粒酶长期以来被视为储存在细胞毒性颗粒中的“凋亡执行者”，其经典功能是通过穿孔素依赖途径进入靶细胞，诱导其死亡。然而，近年研究颠覆了这一认知：颗粒酶家族成员（如GZMA、GZMK）还具有广泛的胞外免疫调节功能，在慢性炎症中扮演着更为复杂的角色。

GZMK主要由CD8+ T细胞、NK细胞及部分固有样淋巴细胞（如γδ T细胞、MAIT细胞）表达。与经典的GZMB不同，GZMK具有独特的底物偏好（P1位点偏好精氨酸，P2/P3偏好体积较大的芳香族氨基酸）。既往研究认为SLE患者血清GZMK水平与疾病活动度无关，但单细胞测序技术揭示了全新图景：在狼疮性肾炎（LN）的肾脏组织和皮肤型红斑狼疮的皮损中，GZMK+CD8+ T细胞呈现高度富集和活化状态。这种血清水平正常而局部病灶高表达的反差，强烈提示GZMK主要作为局部组织损伤的“驱动者”，而非系统性循环因子参与SLE的病理过程。

非经典补体激活途径

经典理论认为SLE中的补体激活主要由免疫复合物经经典途径触发。然而，研究发现GZMK可通过结合细胞膜表面的硫酸乙酰肝素糖胺聚糖（HSGAGs）实现膜定位，并在膜相中直接切割补体成分C4和C2，从而启动一条不依赖于经典/凝集素识别分子的C3转化酶级联反应。这一发现为临床上部分患者免疫复合物沉积不显著却存在严重补体介导组织损伤的现象提供了全新解释。需指出的是，该机制目前已在炎症性关节炎和皮肤炎症模型中得到验证，其在SLE/LN中是否成立尚需在狼疮模型及患者组织中进一步证实。

图1：GZMK介导补体激活的示意图

蛋白酶激活受体介导的促炎信号

GZMK可通过切割并激活多种固有细胞（包括成纤维细胞、上皮细胞及内皮细胞）表面的蛋白酶激活受体PAR-1和PAR-2，从而诱导促炎性细胞因子的释放。体外实验表明，外源性GZMK通过PAR-1激活可诱导成纤维细胞分泌白细胞介素（IL）-6、IL-8及单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）；通过PAR-2则可触发上皮细胞中非经典Ca2+信号通路（涉及β-arrestin招募及ERK磷酸化），驱动IL-6和IL-8的产生。在SLE/LN等慢性炎症微环境中，GZMK可能通过PAR介导的免疫-基质细胞交叉对话，将T细胞功能异常与组织局部炎症放大紧密耦合。

细胞外基质重塑与血管损伤

血管内皮表面的糖萼是维持微血管屏障完整性的关键结构。研究显示GZMK可切割糖萼核心组分Syndecan-1，诱导内皮微血管损伤及渗漏。此外，胞外GZMK还可促进内皮细胞释放可溶性VEGFR1（sVEGFR1），抑制血管新生并降低血管密度。虽然上述机制尚未在狼疮皮损模型中直接验证，但鉴于血管炎和内皮功能障碍是SLE（尤其是LN）的重要病理特征，GZMK介导的血管屏障破坏可能参与疾病进展。

非caspase依赖性细胞毒性

单细胞测序与空间组学研究揭示，LN肾脏组织中GZMK+CD8+ T细胞与CXCL12分泌型成纤维细胞存在空间共定位及功能相互作用，可诱导中性粒细胞趋化因子的产生。同时，GZMK+CD8+ T细胞与肾脏三级淋巴结构中的非典型B细胞及浆细胞共定位，通过IFN-γ/IL-21信号轴促进局部B细胞向浆细胞分化，驱动局部自身抗体产生。这一发现揭示了T细胞驱动局部体液免疫应答的新型致病链路，提示GZMK+CD8+ T细胞可能在SLE组织损伤中兼具促炎和辅助B细胞分化的双重功能。

图2：细胞间相互通讯

表达调控与病灶持续存在的机制

GZMK的表达受细胞因子和TCR信号的双重调控：IL-2、IL-12、IL-15等细胞因子可上调GZMK表达，而强TCR刺激（如抗CD3抗体）则下调GZMK并伴随GZMB上调。GZMK+ T细胞表达EOMES和T-bet等记忆T细胞相关转录因子，同时保留中等水平的TCF7表达，提示其尚未终末分化，具备一定可塑性。在SLE以I型干扰素和慢性炎症为特征的微环境中，GZMK的表达模式倾向于由细胞因子驱动而非TCR持续刺激维持，这可能是GZMK+T细胞在慢性病灶中长期驻留并发挥持续促炎效应的重要基础。

图3：调控GZMK表达与细胞存续的调控通路

结论

GZMK在SLE发病机制中展现出多重致病效应，从补体激活、炎症放大、血管损伤到局部体液免疫调控，其作用已远超越传统观念中的细胞毒性分子范畴。其局部组织高表达而外周血低水平的特征，提示GZMK可能作为局部器官损伤负荷的评估指标具有潜在应用价值。

RAI 简 介

《风湿病与自身免疫（英文）》（Rheumatology & Autoimmunity，RAI）由中国科协主管，中华医学会主办，入选“中国科技期刊卓越行动计划”高起点新刊项目。目前已被ESCI、Scopus、DOAJ、Embase、科技期刊世界影响力指数（WJCI）、中国科技核心期刊等国内外知名数据库收录，并获“首都科技期刊卓越行动计划”支持。2025年影响因子1.8（JCR风湿病学排名38/58）。凭借全面出色的表现，本刊多次获得中华医学会杂志社“期刊进步奖”等奖项。

    本刊聚焦风湿病学与自身免疫，发表该领域的高水平原创性研究、综述和评论等，由中华医学会风湿病学分会第八届主任委员、亚太风湿病联盟前主席栗占国教授担任主编。

网站：

https://onlinelibrary.wiley.com/journal/27671429

邮箱：rai@cmaph.org

地址：北京市西城区东河沿街69号正弘大厦427室