1、类风湿关节炎机制及诊断标志分子新发现——Nature子刊发表研究成果

 

2020年4月，课题组在Nature Communications以长文在线发表题为Scavenger receptor-A is a biomarker andeffector of rheumatoid arthritis: A large-scale multicenter study的一项大样本多中心研究成果。

该课题进行了训练和验证队列研究，共纳入3,262名患者，结果显示，类风湿关节炎（RA）患者的血清可溶性Scavenger receptor-A（sSR-A）水平显著升高，并且与RA病情程度、骨破坏及自身抗体产生显著相关。此外，该研究证实，sSR-A 是RA的致病分子，可促进炎性T细胞和致炎因子产生，靶向抑制sSR-A可改善疾病的病情及严重程度，为RA的诊断和治疗提供了新的生物标志物和靶点。是该团队在大量前期工作的基础上的可用于临床的研究，对RA早期诊断及靶向治疗有重要意义，将使RA患者受益。

RA是自身免疫病中最常见的疾病之一，目前，全球至少有3000余万RA患者，该病以破坏性关节炎及自身免疫异常为主要特征，具有高致残性。早期诊断，规范治疗对改善预后至关重要。迄今为止，仍有大量患者在发病初期，甚至患病多年仍测不到生物标志物，给临床诊断和治疗带来困难，导致延误治疗而出现残疾。早期诊断对于改善RA的结局至关重要。

该课题为栗占国课题组与弗吉尼亚联邦大学Xiang-Yang Wang、包头医学院王永福、浙江大学吴华香、南方医科大学李娟等课题组共同合作完成。研究得到国家自然科学基金重点和面上项目、北京市科委专项、北京市风湿免疫重点实验室、北大-清华生命科学中心（CLS）、天然药物及仿生药物国家重点实验室以及北京大学临床科学家项目等的支持。栗占国、胡凡磊，Xiang-Yang Wang及刘良为该论文的共同通讯作者，胡凡磊、蒋向、Chunqing Guo为共同第一作者。

 

2、系统性红斑狼疮生物治疗再获进展

2020年初，栗占国课题组在Ann Rheum Dis发表题为Efficacy and safety of low-dose IL-2 in the treatment of SLE: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial的研究论文。报道了低剂量白介素-2(IL-2)治疗系统性红斑狼疮(SLE)的随机双盲安慰剂对照临床试验(RCT)，证明了低剂量IL-2治疗SLE的疗效及安全性。

系统性红斑狼疮是一种影响全身的严重自身免疫性疾病，可累及肾脏、血液等多个系统，预后差。目前，SLE特异性治疗方法少，传统治疗药物毒副反应常见。非特异性免疫抑制所致感染是SLE患者死亡的主要危险因素，也是疾病复发或加重的主要诱因。研究能够控制病情且不增加感染风险的新型治疗方法意义重大。

该团队于2016年在Nature Medicine首次发表低剂量IL-2治疗SLE的研究成果，通过开放对照临床试验证实低剂量IL-2治疗SLE的疗效，并揭示低剂量IL-2治疗后可提高患者体内Treg水平，抑制致炎性辅助(Th)17细胞、滤泡辅助性T细胞(Tfh)及炎性细胞因子水平。治疗有效率(SRI)显著提高，且明显降低感染发生率，可避免激素和免疫抑制剂导致感染增加的临床问题。已制定了低剂量IL-2治疗SLE的专家共识，指导临床使用。

在这项研究中，研究人员选择难治或复发且病情活动度(SLEDAI)＞8的SLE患者入组。经过严谨的RCT试验证实，低剂量IL-2治疗后，患者发热、皮疹、脱发、水肿、肾炎等临床表现、尿蛋白、白蛋白、抗dsDNA抗体、补体水平)以及疾病活动指数(SLEDAI、疾病应答指数[SRI4])改善。该研究证实在给予低剂量IL-2治疗后，患者体内的调节性T细胞(Treg)水平升高，而致病的炎性细胞Th17、Tfh和炎性因子IL-17A等水平降低。低剂量IL-2治疗通过靶向调控IL-2受体纠正患者体内免疫失衡而发挥治疗作用。同时，低剂量IL-2组体内自然杀伤细胞(NK)水平升高且功能增强，可能与抗感染作用有关。

此项研究通过严谨的随机双盲安慰剂对照临床试验，结合免疫和细胞学等试验，证实低剂量IL-2治疗SLE的机制，并证明低剂量IL-2治疗SLE安全有效，不增加感染风险。低剂量IL-2作为治疗SLE的生物靶向药物，为更多的SLE患者带来福音。

 

3、大样本回顾性研究证实—涎腺受累的IgG4相关疾病存在独特的临床特征

课题组刘燕鹰等人进行回顾性队列研究比较了伴有或不伴有涎腺病变的IgG4相关疾病在人口学及临床和实验室特征方面的差异。结果显示，与对照组相比，伴有涎腺病变的IgG4相关疾病患者发病和确诊年龄较轻，症状出现与诊断之间的间隔时间较长，女性患者比例更高，过敏性疾病更常见。在实验室检查方面，有涎腺受累患者血清IgG4水平、IgG4/IgG比值和IgE水平均明显高于无涎腺受累患者。这一发现表明了两种疾病表型在发病机制方面的潜在差异，并为两种表型的诊断和治疗提供了重要思路。论文发表在《风湿病》杂志（Rheumatology）。

 

 

4、Nature Reviews Rheumatology文章—How COVID-19 is changing rheumatology clinical practice（新冠病毒和风湿病临床之转变）

突如其来的COVID-19导致了前所未有的全球疫情，风湿病临床实践也被动迅速发生了变化，包括关闭临床和实验室、医院几乎完全停止诊疗。随着各国政府试图减缓和控制疾病的蔓延，风湿病学专家面临着管理疾病风险的艰巨任务。医生和病人需要同时学习和实施新的系统远程医疗，COVID-19大流行导致了卫生基础设施和远程医疗中转型。

在疫情冲击的大背景下，国内外风湿免疫学科医师也在积极应对，Nat Rev Rheum主编邀请包括来自中国，巴西，法国，英国，美国的五位风湿病学者，讨论各自国家风湿免疫临床医生的经验和建议以对将来本专业发展的影响。北京大学人民医院栗占国教授作为本文的主要策划者，推荐了有代表性国家的风湿病学专家参加讨论，为本专业疫情下的患者就医及对专业发展的影响提供了建议。文章在Nat Rev Rheum发表。

 

5、类风湿关节炎缓解需要持续积极治疗的方案—— 一项5年的真实世界研究

2020年5月，课题组发表了题为“Effect of sustained intensive therapy with disease modifying anti-rheumatic drugs in rheumatoid arthritis: a 5-year real-world consecutive study”的研究论文。该研究对类风湿关节炎治疗现状进行五年的队列分析，研究了持续积极治疗使病人达到长期缓解的可能性，应用不同的RA缓解评估标准，包括新的临床深度缓解标准CliDR，比较了解真实世界RA实际缓解情况，并评估了RA缓解情况和影响持续缓解的因素。

该研究真实世界数据证明了RA持续积极治疗方案（SUIT）的优越性。临床上不应在RA患者症状好转后即行减药或停药，而需要持续治疗较长时间，以利病情持续缓解，改善预后。

课题组提出的临床深度缓解标准CliDR不需要复杂的公式加权或计算，简便易行，更适合临床应用。

 

 

6、IL-10可作为COVID-19重症患者的指标之一

10月6日，课题组研究生黄妃在Journal of Medical Virology上发表题为“IL-10 served as an indicator in severe COVID-19 patients”的文章。该文通过综合多篇文献分析发现COVID-19重症患者的细胞因子水平普遍偏高，而以IL-10升高最为显著，重症患者的淋巴细胞及其亚群T，B，NK，CD4 + T，CD8 + T细胞计数及CD28 + Ts细胞百分比显着降低，而activated Ts细胞百分比有升高趋势。因此，监测IL-10的变化对预测和治疗重症COVID-19患者具有重要意义。

 

图1 COVID-19患者严重程度相关的危险因素

COVID-19患者细胞因子(A)和淋巴细胞亚群(B)的标准化平均差(SMD)和95%置信区间(95% CI)IFN, 干扰素；IL, 白介素；Lym, 淋巴细胞；NK, 自然杀伤细胞；no., 数量；Th, 辅助T细胞；TNF, 肿瘤坏死因子；Treg, 调节T细胞；Ts, 抑制T细胞

  

7、IgG4相关疾病治疗进展：艾拉莫德治疗复发性和难治性IgG4相关疾病

课题组刘燕鹰等针对糖皮质激素治疗IgG4相关疾病存在高复发率的问题，使用艾拉莫德治疗复发或难治性IgG4相关疾病。研究表明，在原有治疗不变的基础上，加用艾拉莫德，可有效缓解复发或难治性IgG4相关疾病，明显降低血清IgG4、IgE水平，超声涎腺腺体体积明显减小。艾拉莫德可以作为复发或难治性IgG4相关疾病的新治疗策略。论文发表在《临床风湿病》杂志（Clinical Rheumatology）上。

 

8. 早期类风湿关节炎（ERA）分类标准的国际多中心临床验证结果发表

该课题组与瑞典等的合作者在Clin Exp Rheumatol上发表题为“Validation of new classification criteria of rheumatoid arthritis in an international multicentre study”的论文。该文通过国际多中心对606例早期RA的对照组临床研究，证明了早期类风湿关节炎（ERA）分类标准在不同种族类风湿关节炎患者的早期诊断中均具有较好的敏感性和特异性，总体诊断的准确性优于1987年ACR修订的RA分类标准和2010年ACR/EULAR提出的早期RA分类标准，在临床上简便易行。该ERA标准包括手关节炎、多关节炎、晨僵、抗CCP抗体和RF阳性五条，符合其中三条者可考虑类风湿关节炎。其敏感性达84%

 

9、Ann Rheum Dis专论文章——倡导风湿病研究的颠覆性创新和合作

近年来，国际风湿病学界已关注到创新和国际合作的必要性，代表性国际合作组织包括欧洲的IMI和美国的AMP。由此带动了RTCure项目聚焦对风湿病缓解的多项研究，以AMP项目对炎症关节局部不同细胞亚群的探讨。

2019年9月，在华盛顿召开的第11届类风湿关节炎国际论坛（IFRA）上，风湿病学专家就推动创新和促进新的国际合作进行了讨论，并形成了一致性意见。近期， Ann Rheum Dis杂志刊登了Huizinga、Holer及栗占国等17位知名教授撰写的专论文章Disruptive Innovation in Rheumatology，介绍了国际合作基础上的新进展，强调了突破性创新（disruptive innovation）及建立国际合作的必要性。为了取得突破性创新，应建立学术界、企业、患者和资助机构的国际RA协作，在现有基础上，形成新的研究合作。