2020年是类风湿关节炎（RA）临床和基础研究迅速发展的一年，从新的发病机制到早期诊治方法和策略，类风湿关节炎领域都取得了一系列重要进展。应《NEJM医学前沿》邀请，北京大学人民医院临床免疫中心栗占国教授盘点了2020年度类风湿关节炎主要研究。
NEJM医学前沿由嘉会医学研究和教育集团（JMRE）与《新英格兰医学杂志》（NEJM）联手打造。本文是2020年度盘点第8篇。
栗占国*，李茹
北京大学人民医院临床免疫中心/风湿免疫科
*通讯作者
治疗策略及方案
一、美国风湿病学会治疗推荐意见（草案）发布
2020年11月，美国风湿病学会（ACR）年会上发布了新版类风湿关节炎（RA）治疗推荐意见（草案）。该草案包括改善病情抗风湿药（DMARD）初治的低疾病活动度和中高疾病活动度RA患者治疗选择、甲氨蝶呤使用、未达标患者治疗建议、减停药以及特殊人群用药六个方面的推荐意见：
1. 既往未用DMARD的中高疾病活动度患者
（1）DMARD单药治疗：甲氨蝶呤优先于羟氯喹或柳氮磺吡啶（强烈推荐）；甲氨蝶呤优先于来氟米特（有条件推荐）；甲氨蝶呤优先于生物DMARD或靶向合成DMARD单药治疗（强烈推荐）。
（2）DMARD单药与联合治疗：甲氨蝶呤单药优先于羟氯喹或柳氮磺吡啶（强烈推荐）；甲氨蝶呤单药优先于传统合成DMARD二联或三联（有条件推荐）；甲氨蝶呤单药优先于甲氨蝶呤联合TNF抑制剂（有条件推荐）；甲氨蝶呤单药优先于甲氨蝶呤联合非TNF抑制剂生物MDARD或合成DMARD（强烈推荐）。
（3）糖皮质激素：DMARD不联合短疗程糖皮质激素（<3个月）优先于DMARD联合短疗程糖皮质激素（有条件推荐）；DMARD不联合长疗程糖皮质激素（>3个月）优先于DMARD联合长疗程糖皮质激素（强烈推荐）。
2. 既往未用DMARD的低疾病活动度患者
羟氯喹优先于其他传统合成DMARD（有条件推荐）；柳氮磺吡啶优先于甲氨蝶呤（有条件推荐）；甲氨蝶呤优先于来氟米特（有条件推荐）。
3. 甲氨蝶呤使用
起始治疗时，口服优先于皮下注射（有条件推荐）；如口服不耐受，分次服用，或皮下注射，或增加叶酸剂量，优先于转换为其他DMARD（有条件推荐）；如口服给药未达标，转换为皮下注射甲氨蝶呤优先于加用或转换为其他DMARD（有条件推荐）。
4. 未达标患者治疗建议
（1）达标治疗：如既往未用过生物或靶向合成DMARD，达标治疗优先于常规治疗（强烈推荐）；如≥1种生物或靶向合成DMARD无效，达标治疗优先于常规治疗（有条件推荐）；作为最低初始治疗目标，低疾病活动度优先于缓解（有条件推荐）。
（2）糖皮质激素使用：需要糖皮质激素维持达标的患者，加用/转换DMARD优先于继续使用糖皮质激素（有条件推荐）；接受DMARD治疗而未达标的患者，加用/换用DMARD，联合或不联合关节腔注射糖皮质激素，优先于单独关节腔注射糖皮质激素（有条件推荐）。
（3）DMARD转换：已达到甲氨蝶呤最大耐受剂量的患者，加用生物或靶向合成DMARD，优先于加用羟氯喹和柳氮磺吡啶（有条件推荐）；已应用生物或靶向合成DMARD的患者，转换为不同类别的生物或靶向合成DMARD优先于转换为同类别药物（有条件推荐）。
5. 药物减量
（1）如达标已至少6个月考虑减停药物：按当前剂量维持使用所有DMARD优先于减量（有条件推荐）；减少剂量优先于逐渐减停（有条件推荐）；逐渐减停优先于突然停药（有条件推荐）。
（2）如患者要求停药：接受三联治疗的患者，逐渐减停柳氮磺吡啶优先于羟氯喹（有条件推荐）；接受甲氨蝶呤联合生物或靶向合成DMARD治疗的患者，逐渐减停甲氨蝶呤优先于生物或靶向合成DMARD（有条件推荐）。
6. 特殊人群
（1）合并皮下结节：结节合并中高疾病活动度患者，甲氨蝶呤优先于其他DMARD（有条件推荐）；甲氨蝶呤治疗仍存在进展性结节的患者，更换成非甲氨蝶呤的DMARD优先于继续使用甲氨蝶呤（有条件推荐）。
（2）肺部疾病合并中高度疾病活动度：伴发的轻度且稳定的气道或实质性肺病，甲氨蝶呤优先于其他DMARD（有条件推荐）。
（3）合并心力衰竭：纽约心功能分级Ⅲ或Ⅳ级且传统合成DMARD无效的患者，非TNF抑制剂的生物或靶向合成DMARD优先于TNF抑制剂（有条件推荐）；使用TNF抑制剂出现心衰的患者，转换为非TNF抑制剂的生物或靶向合成DMARD，优先于继续使用TNF抑制剂（有条件推荐）。
（4）淋巴增殖性疾病合并中高度疾病活动度：利妥昔单抗优先于其他生物或靶向合成DMARD（有条件推荐）。
（5）合并乙型肝炎：HBcAb阳性患者开始利妥昔单抗治疗，或HBsAg阳性患者开始任何生物或靶向合成DMARD治疗时，给予预防性抗病毒治疗（强烈推荐）；HBcAb阳性/HBsAg阴性患者开始非利妥昔单抗的生物或靶向合成DMARD治疗时，密切监测乙肝情况（有条件推荐）。
（6）合并非酒精性脂肪性肝病：初始、中高疾病活动度、肝功能正常、无进展性纤维化的患者，甲氨蝶呤优先于其他DMARD（有条件推荐）。
（7）合并持续性低免疫球蛋白血症，不伴感染：使用利妥昔单抗且已达标的患者，继续使用利妥昔单抗优先于转换为不同的生物或靶向合成DMARD（有条件推荐）。
（8）既往12个月内严重感染：中高疾病活动度的患者，加用/转换DMARD优先于开始/增加糖皮质激素剂量（有条件推荐）；传统合成DMARD单药治疗仍有中高疾病活动度的患者，加用传统合成DMARD优先于开始生物或靶向合成DMARD治疗（有条件推荐）。
（9）合并非结核分枝杆菌肺病：糖皮质激素减量至最小剂量，优先于继续维持相同剂量（有条件推荐）；传统合成DMARD单药治疗仍存在中高疾病活动度的患者，传统合成DMARD优先于生物或靶向合成DMAR（有条件推荐）；传统合成DMARD治疗后仍存在中高疾病活动度的患者，阿巴西普优先于其他生物或靶向合成DMARD（有条件推荐）。
与2015年ACR指南相比，新版推荐意见增加了甲氨蝶呤使用以及合并皮下结节、肺病、非酒精性脂肪性肝病、持续性低免疫球蛋白血症、非结核分枝杆菌肺病等特殊情况的处理建议，在不同疾病活动度起始DMARD单药治疗选择、DMARD减量时机和顺序等方面提出了不同的意见。该推荐意见尚未正式发表。
激素在RA的治疗中是一把双刃剑，既有很好的治疗作用，又有可能导致感染、骨质疏松、高血糖、胃肠道反应等副作用。如何在RA患者合理应用激素一直倍受关注，是临床热点问题。
2020年，Burmester等在Lancet发表了名为SEMIRA的多中心、随机、双盲、平行对照临床试验[1]。来自6个国家39个研究中心的259例患者纳入了研究。所有患者均接受托珠单抗和激素治疗24-48周，其中达到基于红细胞沉降率的28关节疾病活动度评分（DAS28-ESR）<3.2维持4-6周且泼尼松剂量5 mg/d至少4周的低疾病活动度RA患者随机分为两组，一组维持泼尼松治疗，另一组逐渐减停泼尼松。结果显示，维持小剂量激素组患者24周时DAS28-ESR平均下降了0.08，而激素减停组DAS28-ESR增加了0.54。有2/3患者成功减停激素，而维持小剂量激素治疗控制疾病活动度更好。本研究样本量小，对小剂量激素维持治疗相关感染等不良反应的分析不够，需进一步的大样本研究。
2020年，Ann Intern Med报道了一项纳入216,159例RA患者的大样本回顾性队列研究[2]，结果显示，小剂量激素与重症感染风险密切相关，即使小于5 mg/d的激素量也明显增加感染风险[2]。该结论与以往的大多数研究观点一致。
因此，临床上小剂量激素治疗RA还应充分评估疗效和风险以实现个体化选择，尽可能在短期内达到激素减量和停药仍然是RA治疗的目标。
2020年7月，北京大学人民医院本课题组完成了一项5年真实世界纵向队列研究，分析了持续积极治疗对RA长期缓解的影响[3]。研究纳入RA患者541例，共2588次复诊。结果显示，按照DAS28-ESR、DAS28-CRP和CliDR标准，三种不同治疗方案的5年累积缓解率明显不同，以PRINT方案为主的积极治疗组患者累积缓解率显著高于其他组。多因素分析提示，应用积极治疗的PRINT方案是RA缓解的独立相关因素。
因此，临床上不应在RA患者症状好转后即行减药或停药，而需要持续治疗较长时间，以利病情持续缓解，改善预后。该结论与2020年 ACR更新的RA治疗推荐意见一致。
图1. 持续积极治疗的RA患者5年累积缓解率明显高于非持续积极治疗者[3]
当RA患者达到临床缓解后，先减传统DMARD还是先减生物制剂一直受到临床关注。荷兰的一项为期2年、发表于Ann Rheum Dis的随机对照临床试验研究了这一问题[4]。该研究纳入接受传统DMARD和TNF抑制剂达到缓解的189例患者，随机分为两组，一组先减传统DMARD，另一组先减TNF抑制剂。结果显示，研究过程中两组的维持缓解率、关节功能、影像学评分以及不良反应发生率均无明显统计学差异，而先减传统DMARD组的无药缓解率稍高于先减生物制剂组（P=0.07）。
但是，这项研究为期2年，能达到无药缓解的RA患者仅29例，样本量和随访时间存在局限性，而且临床决策时还需考虑患者依从性、经济状况等因素。
新型药物
近年来，小分子靶向药物在RA治疗中的应用快速进展，新的小分子靶向药物研究陆续发表，为这些新药的临床应用进一步积累了临床数据。
2020年10月，Rubbert-Roth等在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一项关于乌帕替尼（upadacitinib）和阿巴西普治疗RA的3期临床试验[5]。该研究纳入既往接受过生物制剂治疗但应答不佳的RA患者612例，随机给予乌帕替尼或阿巴西普治疗。结果显示，乌帕替尼组第12周的DAS28评分较基线下降2.52分，阿巴西普组下降2分，两组有明显统计学差异。但乌帕替尼组不良事件较多，主要为肝酶异常，有2例发生静脉血栓栓塞事件。
2020 ACR年会公布的一项关于非格替尼（filgotinib）的3期临床试验比较了非格替尼100 mg/d、200 mg/d和阿达木单抗（40 mg q2w）的疗效[6]。研究纳入甲氨蝶呤疗效欠佳的活动期RA患者1755例，结果显示，治疗52周时的DAS28缓解率在非格替尼200 mg组和100 mg 组分别为54%和43%，而阿达木单抗组为46%。非格替尼200 mg组疗效优于阿达木单抗。
在新的欧洲抗风湿病联盟（EULAR）和ACR指南中，小分子靶向药在RA治疗中均被放在了与生物DMARD相当的地位。随着临床试验和真实世界研究取得更多进展，小分子靶向药的应用将更加规范和个体化，从而更好地改善RA患者预后。
图2. 非格替尼200 mg组疗效优于阿达木单抗[6]
诊断方法
2020年，北京大学人民医院本团队在Nature Commun发表论文，发现Scavenger receptor-A（SR-A）是一种新的RA致病性分子和生物标志物[7]。SR-A在RA患者中敏感性66.41%，特异性91.45%，是血清阴性及早期RA的标志物，阳性率分别为42.58%和53.85%。同时，课题组还发现，SR-A可以促进关节炎小鼠发病，加重关节炎症和骨侵蚀，而靶向抑制SR-A可以缓解关节炎小鼠的症状，为RA免疫治疗提供了新的靶点。
图3. SR-A在早期和血清阴性RA中的阳性率分别为53.85%和42.58% [7]
2020年，Kelmenson等在Arthritis Rheumatol发表文章，对临床前RA的自身抗体进行分析，发现IgG型ACPA抗体最早出现阳性，先于RA发病17.9年，IgA和IgM型类风湿因子（RF）分别出现于RA发病前14.2年和7.2年，IgA型ACPA出现于发病前6.2年，而IgM型ACPA和IgA型RF在发病前5年出现[8]。这些低滴度自身抗体一般数年保持稳定，在起病前抗体滴度出现快速上升，其中抗体产生较早的患者更容易合并肺间质病变和Sicca综合征。
瑞典卡罗林斯卡医学院的Sahlström等发现，ACPA与抗修饰蛋白抗体（AMPA）存在多重反应，可识别氨甲基化修饰蛋白和乙酰化修饰蛋白。瓜氨酸/氨甲酰/乙酰化赖氨酸的多重反应在RA发病机制中的作用很值得进一步研究[9]。此外，美国威斯康辛-麦迪逊大学Zheng等的研究发现，RF和抗CCP抗体存在共同的抗原表位，是对RA发病机制的新认识[10]。
发病机制
RA致病中的免疫细胞和分子机制研究在2020年取得突破性进展，这些重要发现为RA精准诊断、靶向治疗开拓了新的领域。
Wei等研究了CD90+滑膜衬里下层成纤维细胞致炎的分子机制。这项发表于Nature的研究[11]发现，NOTCH3在CD90+滑膜衬里下层成纤维细胞分化中发挥重要作用，在活动性RA滑膜成纤维细胞中这一通路相关基因表达明显上调，抑制NOTCH3信号可以减轻小鼠关节炎。
图4. 抑制Notch3信号可以减轻小鼠关节炎临床评分（d，f）和足爪厚度（e，g）[11]
洛克菲勒大学的研究者发现， CD45-CD31-PDPN+前炎症性间充质细胞（PRIME细胞）是RA复发的关键炎性细胞[12]。这项发表在NEJM的研究通过对复发前RA患者血样进行RNA测序分析，发现这种PRIME细胞可以在患者复发前1周出现，随后向滑膜迁移，导致局部炎性改变。这种新细胞可能在RA致病机制中发挥了重要作用，有可能为RA病情监测提供新的手段。
北京协和医院张烜课题组对RA CD4+ T细胞TCRβ进行了分析，发现效应记忆T细胞和Th17细胞存在高频克隆扩增，提示这两种细胞亚群可能存在相关性。而且这些相似克隆与RA患者的CRP、ESR和DAS28具有显著相关性，在RA发病过程中具有重要意义。这项研究发表于J Autoimmun[13]。课题组还研究了基于RA自身抗原肽的嵌合抗原受体T细胞（CAR T）新技术，并利用小鼠胶原性关节炎（CIA）模型和体外实验，证明这种CAR T可抑制RA自身反应性B细胞，从而发挥靶向治疗作用[14]。该研究发表于Ann Rheum Dis。
2020年，中山大学郑颂国等的研究在Science Advances发表。该研究比较了诱导性调节性T细胞（iTreg）和天然Treg（nTreg）对RA滑膜细胞的调节作用，发现iTreg可抑制CIA滑膜成纤维细胞的增殖、侵袭和炎性因子产生，而nTreg不具有这一功能[15]。研究提示，调控iTreg细胞亚群可能成为新的RA治疗手段。
作者介绍
栗占国，主任医师，教授，北京大学人民医院临床免疫中心主任，北京大学医学部风湿免疫学系主任，国家杰出青年基金获得者。中国免疫学会临床免疫分会主任委员，国际风湿病联盟（ILAR）和亚太风湿病联盟（APLAR）前主席，WHO骨与肌肉疾病委员会（ICC）委员。《中华风湿病学杂志》总编，Clin Rheum，IJRD，Nat Rev Rheum和Lancet Rheum等杂志副主编或编委。长期从事风湿免疫病临床及诊治方法的研究，发现了新的类风湿关节炎致病分子及其机制，建立的免疫诊治方法和方案已用于临床。在Nat Med, Immunity，Science，Lancet Rheum及Cell H&M等发表SCI论文280余篇。主编/译《类风湿关节炎》，《风湿免疫学高级教程》，《凯利风湿病学》等专著20余部。
参考文献
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本文由嘉会医学研究和教育集团（JMRE）与《新英格兰医学杂志》（NEJM）联手打造的《NEJM医学前沿》翻译、编写或约稿。中译全文及所含图表等由NEJM集团独家授权。如需转载，请留言或联系nejmqianyan@nejmqianyan.cn。未经授权的翻译是侵权行为，版权方保留追究法律责任的权利。
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