Advanced Science | 北京大学栗占国课题组发现扁桃体菌群调节类风湿关节炎发病的分子机制

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共生菌群与自身免疫病的发生发展密切相关，扁桃体菌群可能与肠道菌群类似，其微生态失调可导致局部免疫激活并诱发全身免疫反应。

2022年8月28日，北京大学人民医院栗占国教授课题组和中国科学院微生物所王军教授课题组合作在Advanced Science 在线发表论文“Tonsillar microbiome-derived lantibiotics induce structural changes of IL-6 and IL-21 receptors and modulate host immunity”，报道了扁桃体菌群的免疫调节作用，发现了扁桃体菌群抗菌肽salivaricin通过作用于白细胞介素（IL）-6和-21受体，抑制自身免疫反应的分子机制。

这是一项首次针对扁桃体菌群在类风湿关节炎发病中免疫机制的研究。作者使用宏基因组测序，发现类风湿关节炎患者扁桃体菌群明显异常，抗菌肽Salivaricin的基因丰度显著减少，而且与外周血促炎免疫细胞如前体滤泡辅助性T细胞、树突状细胞以及浆细胞的变化显著相关。研究人员进一步通过体外实验证实salivaricin可显著抑制滤泡辅助性T（Tfh）细胞的分化和细胞因子IL-21的表达。同时，利用体外Pull-down、表面等离子体共振以及圆二色谱等技术，发现了Salivaricin通过与IL-6和IL-21受体结合阻断IL-6/IL-21-JAK-STAT3信号通路的激活，可预防和治疗实验性关节炎。由此，本研究发现了扁桃体菌群在维持免疫平衡中的重要作用，以及抗菌肽Salivaricin在类风湿关节炎发病中的免疫调节机制。

扁桃体是重要的淋巴器官，贮存着丰富的微生物。扁桃体微生态失调引发的局部免疫激活可诱发全身免疫反应，如溶血性链球菌感染引起风湿热和急性肾小球肾炎。扁桃体免疫异常与自身免疫病如类风湿关节炎发病密切相关，患者关节滑膜中的致病性T细胞可能来源于扁桃体，但扁桃体参与类风湿关节炎发病的作用机制尚不清楚。类风湿关节炎是常见的系统性自身免疫病，是致残率最高的疾病之一，治疗也仅限于缓解和改善病情，难以根治。类风湿关节炎患者体内免疫异常出现的时间远早于关节病损。因此，类风湿关节炎的发病可能与关节外异常免疫活化有关，而扁桃体在自身免异常发生中的作用值得探讨。鉴于微生物是类风湿关节炎发病的重要诱因，研究人员重点关注了类风湿关节炎患者扁桃体菌群的变化及其免疫调节作用。

图1. 扁桃体菌群宏基因组测序分析（图源自Advanced Science ）

通过对扁桃体菌群进行宏基因组测序，作者发现类风湿关节炎患者扁桃体抗菌肽salivaricin可能具有调节自身免疫反应的作用。Salivaricin主要来源于唾液链球菌，属于羊毛硫氨酸抗生素，具有抑菌作用，可抑制致病性链球菌如化脓和停乳链球菌的增殖。本研究首次揭示了salivaricin的免疫调节作用，发现salivaricin可直接与IL-6和IL-21受体结合并诱导受体构象改变，进而阻断IL-6/IL-21-JAK-STAT3信号通路，并抑制Tfh细胞的分化以及IL-21的表达。

图2. 抗菌肽salivaricin抑制自身免疫反应的分子机制（图源自Advanced Science）

因此，扁桃体菌群中的salivaricin在维持局部免疫平衡中发挥关键作用。类风湿关节炎患者扁桃体菌群salivaricin的合成明显减少，由此引起的Tfh异常分化和IL-21过度表达，可能是患者自身免疫反应异常的诱因之一。作者进一步使用关节炎小鼠模型，证实salivaricin具有预防和治疗实验性关节炎的作用，为自身免疫病的治疗提供了新的治疗靶点及理论依据。

图3. 抗菌肽salivaricin结合IL-6和IL-21受体（图源自Advanced Science ）

北京大学人民医院风湿免疫科/北京市风湿病重点实验室李静助理研究员、靳家扬博士和中国农业大学李胜辉客座研究员为共同第一作者；栗占国教授、何菁教授及王军教授为共同通讯作者。清华大学免疫研究所祁海教授和郭晓欢教授、深圳谱元科技覃俊杰博士及北京大学有机化学研究所罗佗平教授等多位合作者做出了重要贡献。本研究得到国家自然基金委重点项目、科技部重点研发计划、北大-清华生命科学联合中心临床研究员及北京大学医学部临床科学家项目的支持。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202202706

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