免疫球蛋白（Immunoglobulin）是指具有抗体活性的动物蛋白。它主要存在于我们的血液中。人血浆内的免疫球蛋白大多数存在于丙种球蛋白（γ球蛋白）中，可以分为IgG、IgA、IgM、IgD、IgE五类。

从出生开始，免疫球蛋白就开始作为人体的保护伞，帮我们抵御外界病原体的侵入。然而，你知道吗？免疫球蛋白数量和组成的异常，也可以导致疾病。

下面，我们一起来认识一种可以致病的免疫球蛋白——冷球蛋白。

冷球蛋白血症的诊断与治疗——机遇与挑战

尽管冷球蛋白血症的研究一直在继续，临床病例也层出不穷，但一直以来，冷球蛋白的检测没有统一的标准，冷球蛋白血症的诊断也缺乏公认的诊断标准。Tissot等认为，冷球蛋白水平>0.05g/L时，即可诊断为冷球蛋白血症。但是也有研究证明，冷球蛋白的水平并不与疾病的严重度相关。有的患者冷球蛋白水平很低却临床表现很重，有的患者冷球蛋白水平很高却没有任何系统受累的表现。所以，对阳性指标的解释，对冷球蛋白血症性血管炎的诊断，一直是临床上的一大难题。2012年，欧洲专家通过大规模的临床实践，提出冷球蛋白血症性血管炎的初步分类标准。

标准涉及两个步骤。首先，患者必须在12周或以上的时间内循环中有两次冷球蛋白阳性的结果检出。如满足这一条件，我们就进入到第二步——症状和实验室指标的筛查。这一步又分为三个部分：（1）询问患者以下问题：a.您是否记得下肢曾出现过一次或多次小的红色的皮疹？b.您是否记得您有下肢红色皮疹并在消退时遗留有棕色的色素沉着？C.您是否被告知患有病毒性肝炎？3个问题中有2个回答为是的话此项为阳性。（2）对患者进行查体及各系统相关辅助检查，确定患者是否有：a.全身症状，b.关节受累，c.血管受累，d.神经受累。4个方面有3个阳性此项即为阳性。（3）实验室检查中：a.低补体C4，b.类风湿因子阳性，c.血M蛋白阳性。3个指标2个阳性此项即为阳性。上述三个部分中两项阳性即可满足冷球蛋白血症性血管炎的诊断。

此项标准后期被证实在HCV阳性及HCV阴性的患者中都具有较高的敏感性和特异性。但是上述症状及实验室检查指标和自身免疫病似乎有很多重合，上述分类指标在自身免疫病中的冷球蛋白性血管炎的诊断中的价值还有待考证。

冷球蛋白血症不仅临床表现各异，而且具有很大的地理差异，只注意明显的或临床占优势的特征，可能会导致疾病诊断的延误。就此说来，在某些特定疾病中冷球蛋白的筛查或许是值得尝试的提高诊断率的方法。另一方面，冷球蛋白的反复检测被很多学者所推荐。临床上，我们经常会遇到表现很典型的患者，血中冷球蛋白阴性，再重复检测时发现阳性，或是病理证实冷球蛋白器官受累的证据。所以，对于高度怀疑冷球蛋白血症的患者，一次检测可能是不够的。

冷球蛋白的治疗取决于症状及原发病。对于没有任何临床症状的患者，可以先观察，暂不予治疗。对于有相应症状的患者，糖皮质激素、环磷酰胺、利妥昔单抗常被推荐应用。在发现HCV感染之前，干扰素联合利巴韦林的治疗（抗HCV药物）就被发现对冷球蛋白血症治疗有效，故在冷球蛋白血症患者中，特别是合并病毒性肝炎的患者，该方案也推荐被应用。在重症患者中，血浆置换也是一种治疗选择。此外，根据原发病不同，治疗方案也不尽相同。血液系统恶性肿瘤主要应治疗原发病，辅以血浆置换；HCV感染的患者主要为抗病毒治疗。

冷球蛋白的出现并不确切地指向某种疾病、某种蛋白，从某种意义上讲，它只是一种现象，提示我们人体内经历着一系列病理过程，而我们的身体在这样的环境下潜藏着多种风险。

如果把冷球蛋白看做一盏“警示灯”，现今的研究照亮我们前进道路的灯光仍是微弱的。在以往的调查中，冷球蛋白血症的10年生存率为63%-87%之间，其中以HCV感染者最低，HCV阴性的混合性冷球蛋白血症次之，这两者都明显低于I型冷球蛋白血症患者。这或许从一个侧面说明，对于混合性冷球蛋白血症的患者，更有效的治疗方法有待进一步探索。

“祸患常积于忽微，而智勇多困于所溺。”对于冷球蛋白血症，我们需要发现它的“利眼”，评估它是否有害的“利器”，以及治疗它的“法宝”，期待在不远的将来，我们将一一获得。

（本章作者：北京大学人民医院 温雯）