风湿病知识
白塞病（Behçet's disease）是一种令人尴尬的疾病，又名丝绸之路病，“口-眼-生殖器三联征”是其独特表现。从古希腊希波克拉底时代和我国汉代开始，该病已被国内外众多医学家记载，但其发病机制至今仍是医学界所困惑的难题。白塞病以复发性口腔溃疡、生殖器溃疡、眼炎和皮肤损害为主要临床特征，此外还可累及关节、血管、消化道、神经系统、肺、肾、附睾等全身多种器官。白塞病大部分患者预后良好，但眼部病变常导致失明，动脉瘤破裂、中枢神经系统及大血管受累者预后较差，严重者可能导致死亡。白塞病伴随人类文明至今，可谓元老级疾病。上至公元前四世纪，古希腊“医学之父”希波克拉底就在其流行病学著作Epidemion中记录了一种小亚细亚地方病，该病具有口腔和生殖器溃疡、慢性眼病可损害视力、疱疹皮损等特点，非常近似于白塞病。无独有偶，公元二世纪，我国汉代“医圣”张仲景也在其经典著作《伤寒杂病论》中描述了一种表现特点为“状如伤寒，默默欲眠，目不得闭，卧起不安，蚀于喉为惑，蚀于阴为狐”的疾病，名为“狐惑”，并论述了该病的治法、方药，被认为是我国对白塞病的最早文字记录。自两位古代医学巨匠之后，白塞病似乎沉寂了上千年，尤其是西方医学界戏剧性地跨越了二十多个世纪之后才出现了小爆发式的报道潮。我国隋代巢元方的《诸病源候论》、清代魏荔彤的《金匮要略方论本义》，以及乾隆年间太医吴谦编订的医学教科书《医宗金鉴》等中医著作对“狐惑”的诊治进行了相对较早的论述，其中主要涉及口、咽、生殖器的溃烂及皮肤斑疹，未见描述相关眼病症状。而德国的医生Planner、Remenovsky以及Gilbert分别于1922年、1925年从眼科角度报道了本病，是现代医学已知文献中对本病的最早描述。其后不久，希腊医生Benediktos Adamantiades于1931年首次较完整地总结了这种以虹膜晶状体炎伴前房积脓、空腔及生殖器溃疡等表现为特征的病症，并强调了这些表现的内在联系，进而推测该病症可能属于某种特殊疾病。1936年，土耳其伊斯坦布尔大学的皮肤病与性病学专家Hulusi Behçet（图1）在学术会议和《皮肤病与性病档案》上公开报道了在当地随访观察的3例特殊病例，患者都具有口腔溃疡、生殖器溃疡、眼色素膜炎三联征；并在1937年的德国皮肤病学周刊Dermatologische Wochenschrift发表论文，首次认定了这些症状来自于同一种疾病；当年还在巴黎皮肤病协会学术会议上发言，提出牙科感染可能是该病的病因，该病毒病原学假说被详细阐述并发表于1938年的Dermatologische Wochenschrift上。同年，土耳其、比利时、意大利等多个地区的医学家也报道了类似症状的病例，自此，欧洲眼科学界率先认可了这一疾病的独立，并以Adamantiades、Behçet两位医生的名字命名该病。其后的10年间，美国、丹麦、瑞士、比利时、奥地利、日本、以色列等地的医生分别报道了同类病例，皮肤病学界因此从否认逐渐转为认可这一新病种。直至1947年，即Behçet辞世的前1年，本病在日内瓦皮肤病学国际会议上才正式命名为“白塞氏病”（Morbus Behçet），并引起医学界的公认和重视。由于Behçet对皮肤病学的突出贡献，土耳其在1996年特制了Behçet纪念银币。值得提出的是，在Behçet对白塞病的观察随访以及后续的分析和报告过程中，得益于Murat Rahmi、Iggescheimer等眼科学家以及Braun教授等病毒学家的会诊合作和学术帮助；而本病得以独立命名和广泛认可，与世界各地眼科、皮肤科、牙科等各专科医生的观察报道密切相关。这也历史性地体现了白塞病侵袭口、眼、生殖器的独特三联征。此外，我国台湾医生苏淑玲等于1990年在《高雄医学科学杂志》上报道了3例“神经白塞病”（Neuro-Behçet's
disease），同时期沙特阿拉伯医生Malhotra Ravi等也报道了该病，认为是免疫介导的或血栓性的严重型白塞病。《后汉书·西域传》中以：“驰命走驿，不绝于时月；商胡贩客，日款于塞下”来描述丝绸之路作为当时那条国际要道而横贯亚欧的繁忙景象。自西汉起，陆上丝路便从长安西行，经甘肃、新疆，过中亚、西亚，至地中海各国，为区域间政治、经济、文化的交流起到了举足轻重的作用。丝路沿线多为温带季风、温带大陆、温带海洋气候，生态环境相对恶劣，人文景观丰富多彩，各族百姓往来密切。然而，铅华尽去之下，这条唯美古道机杼暗传的却不止是秋愁。“丝绸之路病”，是少数几个用区域或道路名称来命名的疾病之一，理由很简单，该病在东亚、中东和地中海地区等古丝绸之路沿线国家和地区的发病率明显较高，而欧美国家则报道较少。土耳其本土欧洲部分居住的土耳其人白塞病患病率比乔迁至德国土耳其人高5倍，而亚洲部分的土耳其人较后者高18倍。类似的，日本本土居民患病率明显高于移居夏威夷者。白塞病患者在我国亦非少见，至少在中国北方该病患病率不低于14/10万，日本白塞病患病率报道为（10～15）/10万，土耳其为（80～370）/10万，而在英国患病率约为1/10万，在美国约为（5～6.7）/10万。一般研究认为，本病的大多数患者是青壮年（15岁~25岁）男性，且比中老年或女性发病者病情更为严重。明确的流行病学特点提示了白塞病的风险因素、病因和发病机制可能与环境或遗传等因素相关。有文献挖掘研究数据显示本病最常见于北纬30°至45°地区，发病率从高纬度地区向低纬度逐渐增加，可能与南方的湿热气候条件相关。此外，有机磷、铜离子等微量元素过量、乳制品等食物过敏、有机氯农药污染等因素也被证明是本病的风险因素。1937年Behcet曾在患者的病变组织中发现包涵体，推测本病可能与病毒感染相关，可能是病毒基因整合到宿主基因上，从而由宿主细胞产生病毒抗原引起自身免疫反应。其后有研究认为葡萄球菌、链球菌、结核杆菌、单纯疱疹病毒、Epstein-Barr病毒、巨细胞病毒等感染有可能与本病相关，但Behçet倡导的病毒病原学假说至今仍缺乏有力的证据支持。家系研究表明白塞病具有遗传倾向，可能是一种表型可变的常染色体显性遗传，并具有遗传早现现象，但连续性遗传少见。中东人、黄种人本病患病率显著高于西方白种人，例如伊朗境内土耳其族人患病率显著高于同地区白种人。HLA-B51作为目前已知的与白塞病相关度最高的基因，由Ohnos等研究者在1973年发现所谓的HL-A5在白塞病患者中显著高于正常人，1978年证实其为HLA-B5家族，于1982年鉴定确认和正式报道HLA-B51。此后的各种族基因研究中均发现HLA-B51与白塞病不同程度的相关，相对危险度从1.38至20.7不等，HLA-B51抗原的分布与白塞病地理分布以及丝绸之路沿线的中东、东南西伯利亚、地中海等地区分布范围吻合。同时又有研究证明，汉族人群中SUMO4基因多态性可能影响到白塞病HLA-B51的表达；而HLA-B27的阳性表达降低本病的严重度。HLA-B51有约10个亚型，最常见的易感基因是B5101亚型。HLA-C、HLA-DR、HLA-DQ、MIC-A、TNFβ等多种基因由于与HLA-B51的强连锁不平衡而与白塞病有间接联系。风湿免疫学的突飞猛进使得本病研究得以再上新台阶。目前研究者多倾向于认定其为自身免疫性疾病，免疫异常也是白塞病的重要病因和机制。本病患者血清中存在抗口腔粘膜和血管壁平滑肌的多种自身抗体，在病变的血管周围、皮损处有淋巴细胞浸润，血管壁中免疫复合物沉积，高水平循环免疫复合物表达与结节性红斑、神经系统表现、眼部病变相关性明显，提示免疫复合物性血管炎是本病的重要发病机理。研究认为急性期细胞毒细胞数量增加，淋巴细胞转化加快，而Th1/Th2细胞表达失常，NK细胞活性降低，γ干扰素、肿瘤坏死因子α、白介素-1β、白介素-6、白介素-8、白介素-17等细胞因子过度表达。而V因子、细胞间黏附因子等非MHC区域基因也被发现与白塞病发病相关。最典型的白塞病非Behçet本人报道的经典病例莫属。Behçet医生随访观察了一例疑似梅毒或结核病的男性患者20年，该患者苦于伴发眼部破溃而反复出现的口疮、阴囊溃疡、结节性红斑，在伊斯坦布尔、维也纳等多处求医，眼科医生诊断其病为一种虹膜炎，怀疑炎症来源于梅毒、结核、葡萄球菌或链球菌感染，在眼科专家Niyazi的建议下多次尝试虹膜切除术治疗，最终于40岁时彻底丧失视力。1930年，Behçet接诊了一位34岁女性患者，7年前开始发病，症状为舌、咽、唇部、生殖器溃疡反复发作，类似传染性口角炎的口唇病变严重影响饮食，病情发作期明显减重，生殖器肿痛，同时伴有严重的角膜侵蚀和巩膜炎，每次发作持续20~30天，之后症状缓解、食欲和体重逐渐恢复。Behçet考虑其症状因于结核、梅毒或真菌等病原感染，但口腔、外阴病理学活检以及其他实验室检查无法发现病原，弗赖反应、动物实验结果均为阴性。第三例病例来源于1936年的一例牙科转诊患者，症状为反复发作的痤疮样皮损、阴囊溃疡、眼涩痛、夜间发热和腹痛，然而，除了牙龈囊肿外无法诊断为任何疾病。由Behçet的病例报道可见，白塞病是一种复发性疾病，具有“口-眼-生殖器三联征”，病情难于启齿。口腔溃疡是最常见的首发症状，几乎所有白塞病患者都有舌缘、颊、唇和咽部、牙龈等部位单发或多发的溃疡，发病期明显疼痛，严重者难以饮食，甚至可造成局部大出血。反复口腔溃疡，每年发作3次以上，一般1~2周可自行缓解，逐渐愈合，溃疡严重程度与全身症轻重程度一致。生殖器溃疡也见于大多数患者，女性常发病于阴唇、阴道、子宫颈，男性主要见于阴囊、阴茎。生殖器溃疡常比口腔溃疡深大，疼痛剧烈，溃疡数少，治愈后可遗留疤痕。眼部病变是白塞病致残的主要原因，上述3病例中1例失明，而流行病学研究同样显示33%～44%最终失明，可见本病眼部受累的严重性。本病眼部表现主要为疼痛、视力减退、视物模糊、眼球充血等，常见病变组织为前葡萄膜、色素膜、角膜、视网膜、视神经等，结膜炎罕见，但可见结膜溃疡、巩膜外层炎等。年轻、男性、伴见重要脏器受累、关节炎、眼球后端病变、起病早期皮损等，是本病眼部病变预后不良的风险因素。除“口-眼-生殖器三联征”之外，一半左右的白塞病患者还可发生关节损害，少数患者出现大中血管炎、心脏、胃肠道损害、血液系统病变、肺损害等，从而表现出膝关节疼痛、低血压、头晕、头痛、肾性高血压、瓣膜损害、心肌缺血、腹痛、恶心、胃肠道溃疡、骨髓增生异常综合症、胸痛、咯血、附睾部肿痛、排尿困难等症状。神经白塞病是本病的特殊类型，累及中枢神经系统，可见头痛、意识不清、癫痫、呕吐、感觉障碍等症状，一般病情严重，是本病致残、致死的主要原因。1990年白塞病国际研究协作组提出了本病的诊断标准，即在有口腔溃疡的前提下，加上生殖器溃疡、眼部损害、皮肤损害及阳性针刺反应四点中的两点即可诊断。而少数特殊患者不具有口腔溃疡，但根据生殖器溃疡、眼部病变、皮损等典型症状，以及肠道、血管、神经等受累情况，也可诊断为特殊类型的白塞病。在Behçet的报道中记录了二十世纪20年代Finger、Kyrle、Niyazi等维也纳著名医学家对于治疗本病的束手无策，以及眼科、口腔科、皮肤科多专科医生会诊无果的窘境，甚至在采取手术摸索治疗后患者最终“盲目”。经过近一个世纪的研究发现，白塞病虽仍无确切的根治办法，但已可达到控制症状、减缓进展、防治脏器损伤的目标。针对口腔、生殖器溃疡和皮损、眼炎等病变可及时采用局部治疗，例如糖皮质激素膏、冰硼散、锡类散等口腔外用，或去炎松局部注射；高锰酸钾1:5000稀释液生殖器外用清洗后加用抗生素软膏；眼结膜炎、眼角膜炎可应用皮质激素眼膏或0.5%可的松滴眼液，眼色素膜炎外用散瞳剂以防止炎症后粘连，眼炎严重时可球结膜下注射地塞米松。全身治疗常规用药有肾上腺皮质激素、免疫抑制剂、非甾体类抗炎药等。根据内脏血管炎、眼炎、关节炎等病变部位、病情特点等选择药品种类、剂量和给药途径，制定个性化治疗方案。对于有中枢神经系统病变、内脏系统的血管炎、大血管受累及急性眼部病变时，可考虑试用“冲击疗法”，静脉应用大剂量甲泼尼龙冲击治疗，3天为1个疗程，而后改为口服强的松30～60mg，并逐渐减量至停药。有重要脏器损害时一般选用甲氨蝶呤、环磷酰胺等免疫抑制剂。对于发热、关节炎、结节性红斑等症状，常采用尼美舒利、扶他林等非甾体类抗炎药控制炎症。口腔溃疡、皮肤病、眼部病变的急性期及关节炎也可用α干扰素治疗。对于关节病变、结节红斑、黏膜溃疡、眼色素膜炎等症状，可采用秋水仙碱治疗。有血栓疾病着应考虑采用抗凝剂及纤维蛋白治疗。生物制剂为靶向治疗白塞病掀开了新的篇章，抗TNFα制剂英夫利西单抗、依那西普等分别对白塞病葡萄膜炎以及皮肤粘膜症状有确切疗效，有利于治疗病情较严重或顽固的患者。
（本章作者：刘维 吴沅皞）
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