纤维肌痛？这是个什么病，好像不太熟？看到这一章的标题，你是否会有这样的疑问？的确，在风湿免疫性疾病的领域中，提到纤维肌痛综合征（fibromyalgia syndrome, FMS），似乎多多少少有一点陌生，它远没有类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等疾病那么“声名远扬”。然而，这却是在美国风湿病门诊中最常见的疾病之一；也是容易被忽视、被误解、被误诊的疾病。然而，经过科学家们的不懈研究，纤维肌痛综合征这个看似神秘的疾病也逐渐从层层迷雾中走出来，使我们得以一睹真容。在这一章的内容里，我们就来聊聊纤维肌痛综合征的那些事儿，看看这么一个常见而又缺乏认知的疾病，究竟是怎样的一个存在。

一、纤维肌痛综合征的历史

有关骨骼肌肉疼痛的记载由来已久。在16世纪的西方，麦哲伦完成了伟大的环球旅行，而欧洲也正值文艺复兴的鼎盛时期，得益于其他学科的发展和人类思想的解放，医学也开始逐渐形成为一门科学。在1592年，法国生理学家Guillaume de Baillou引入“风湿（rheumatism）”这个词，用以描述临床上一组肌肉疼痛和急性发热的症状。此后，科学家们逐渐将软组织疼痛与关节病变区分开来，并将累及包括骨骼肌在内的软组织的疾病统称为“肌肉风湿病（muscular rheumatism）”。可以看到，尽管还处在风湿病研究的早期，但人们已经注意到肌痛可以作为一组独立的风湿病症状，这为以后的细化分工打下了基础。

此后，在16世纪末到20世纪初这漫长的三百多年中，严谨的科学家们对这种说不清道不明的，叫做“风湿”的奇怪疾病进行了不断的探索。1815年，来自来爱丁堡的外科医生William Balfour提出肌肉结缔组织的炎症是导致疼痛的主要原因，他还报告了压痛点（tender points）的存在。这一观念得到了英国科学家Scudamore的认同。接下来，科学家Valleix详细描述了各压痛点的情况，他认为不同的压痛点之间通过神经通路相联结，从而提出“风湿”实际上是一种神经痛。然而这一观点却遭到了Inman和Cornelius两位科学家的反对，他们认为疼痛的放射与神经传导无关。与此同时，德国与斯堪的纳维亚的学术界则认为这种疼痛与肌肉本身的炎症渗出有关，但这个看法随后也受到了质疑。1880年，美国神经学家Beard将这种广泛分布的疼痛称之为神经衰弱/脊髓性神经衰弱症（neurasthenia/myelasthenia），他将这种病的病因归结于现代人生活中的巨大压力。

直到1904年，英国神经学家Sir William Gowers首次提出了“纤维组织炎（fibrositis）”的概念，他在自己的文章中描述了自发性疼痛、肌肉紧张、乏力、睡眠障碍等症状。在随后的72年里，这个名词一直被沿用下来。但是在当时，对于纤维组织炎的治疗还没有统一的共识。有趣的是，在Llewellyn和Jones两位科学家出版的一本有关风湿性疾病的著作中，发明了一种新的治疗装置——一个大型的金属圆筒。将患者放置在其中，仅露出头部，通过加热的方法以改善症状。至于这个方法有效与否，则没有后续的研究了。

二战期间，纤维组织炎在士兵群体中的高发病率引起了人们的关注。当时，在英国军队医院收治的风湿性疾病患者中，约有70%被诊断为纤维组织炎。因而Boland和Corr这两位科学家将这种由于压力和情绪引发的纤维组织炎归类为“心理性风湿病（psychogenic rheumatism）”。这一观念也得到了当时其他研究人员的认同。

由此可见，在纤维肌痛的研究舞台上，一直都是你方唱罢我方登场，研究们各自提出自己的想法，争论不休，热闹非凡。也正是有了这些早期的科学家的不懈努力，才让纤维肌痛综合征这个疾病由模糊到清晰，从而在之后的研究中逐渐被区分出来成为一种独立的疾病。

1976年，Hench首次提出“纤维肌痛综合征”这个名词，这个名词替代了之前的“纤维组织炎”，被广泛地应用直到今天。而要论奠定纤维肌痛近代研究的始祖，则是一位名为Smythe的科学家。他在20世纪70年代末到80年代初发表的论文里，将FMS的一系列症状，包括疼痛、乏力、睡眠障碍、晨僵、情绪压力、多发压痛点等提炼出来，描述为一种独立的疾病。Smythe还拟定了最早的FMS分类工作表，甚至在以后的1990年，美国风湿病学会（American College of Rheumatology, ACR）制定的分类标准中，还受到了他一定的影响。他还第一个发现了睡眠在FMS中的重要作用，并提出FMS患者的睡眠脑电图存在异常。他的一系列工作，为FMS的临床研究做出了巨大贡献。

从此以后，FMS的研究得到了飞速的发展。1981年，出现了FMS的首个临床试验。在这项由Yunus等科学家主持的研究中，有50位FMS患者和50位健康对照入选。他们不仅证实了FMS包括疼痛、乏力和睡眠障碍在内的多种症状的存在，还发现FMS患者身上的压痛点要显著地多于正常人，另外，这个试验还提供了首个基于研究数据的FMS分类标准。在1990年ACR的分类标准问世之前，Yunus的版本一直是在文献中被运用最多的分类标准。从他们之后，越来越多的临床试验开始如雨后春笋般出现，更加深入地促进了人们对FMS这个疾病的了解。1990年，在之前大量研究成果的基础上，ACR公布了FMS的分类标准。这是同时代最重要的研究之一，有助于世界各地的科学家进行FMS有关的研究工作，直到今天仍然在普遍应用。

可以看到，FMS这个看似不起眼的疾病，却吸引了许多人在为之努力研究着。从500多年前直到今天，从发现症状，到猜测证实，到临床试验，再到分类标准的确立，FMS的研究者们走过了一条漫长的道路。而这条路，也常常是临床研究的必经之路。

二、什么是纤维肌痛综合征？

追溯完历史，我们再来聊聊现在。前面说了半天，可到底FMS是个什么病，许多人可能还是一头雾水。简单地说，这是一种非关节性的风湿性疾病，临床主要表现为肌肉骨骼系统多处疼痛与发僵，并在特殊部位存在压痛点。

这么说可能还是有点抽象。那么想象下有个愁眉苦脸的中年女性坐在你面前，向你抱怨她全身上下都疼，还有浑身无力，睡眠质量差，还有一些压痛点（具体位置见后文）的疼痛，所做的检查又基本都正常，那么你需要想到，她是不是有可能得了纤维肌痛综合征。

流行病学的调查显示，FMS在人群中的发病率大约在0.5%-5%，发病的高峰年龄为30-55岁，其中女性更容易患病，提示中青年女性出现FMS的风险最高。在美国，大约有500万的患者正在受到这个疾病的困扰。还有文献指出，FMS是临床最常见的风湿病之一，仅次于类风湿关节炎和骨关节炎。可见，这并不是一个少见病，只是由于它的症状较为主观，而且并不特异，患者还可能有许多主诉，而辅助检查又无法发现异常，所以常常得不到重视。也正是因为如此，我们更应该多了解这个疾病。

就像其他的许多疾病一样，有关FMS的病因，目前仍不明确。不过多数研究者们认同FMS是由多因素所导致的，而非单一病因。外伤，精神压力，情绪，遗传背景，风湿性疾病等，都有可能造成FMS的发病。中枢敏感（central sensitization）是FMS发生的重要原因。FMS的患者对于内在和外界的各种疼痛刺激都比常人更为敏感，从而引发慢性疼痛的产生。造成中枢敏感的原因可能包括外周疼痛的产生、炎症环境和心理压力。动物模型和人体实验都证实，持续的疼痛性刺激会导致中枢神经系统发生改变，产生慢性疼痛状态。炎症反应导致中枢敏感的机制尚不清楚，但是有研究报告炎性细胞因子，如IL-8和IL-2r在FMS患者血清中的水平是升高的。值得一提的是，心理因素，特别是持续性的精神压力，同样也可以导致FMS的中枢敏感。一个典型的例子就是创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder, PTSD）与FMS的联系。在经历过战争，或者是遭受重大打击后的人群中，免疫异常和FMS的发生率明显高于对照人群。这种精神紧张导致的FMS可能是通过促进炎症细胞因子的释放来实现的。另外，内源性阿片类物质和P物质的增多，多巴胺的下调，也可能是导致中枢敏感的另一条途径。

那么，FMS的症状表现为什么呢？这些患者可能有各种各样的主诉，可以向你从浑身疼痛聊到工作压力老板加薪，从睡不着觉聊到物价上涨家里的小孩不好好读书。但是归纳起来，FMS主要有以下几组症状：

（1）广泛存在的疼痛。这是最主要的症状，也是所有纤维肌痛的患者都存在的症状。疼痛遍及全身各处，呈弥漫性分布，疼痛的性质也多种多样，可以表现为钝痛、刺痛、麻木痛、刀割痛、放射痛等。由于FMS患者的主诉较多，再加上容易合并心理状态的异常，这种疼痛曾经被医生认为是精神上的臆想。然而，现在的观念认为，FMS患者的疼痛是真实的，甚至可能很强烈，休息并不能缓解这样的疼痛。此外，压痛点的存在也是FMS的一个主要特点。目前公认的压痛点共有18个，包括双侧枕骨下肌肉附着点处、第5-7颈椎横突间隙前侧、斜方肌上缘中点、肩胛棘上方近内侧的冈上肌起始部、第2肋骨与软骨交界处外上缘、肱骨外上髁远端2cm处、臀部外上象限臀肌前皱襞处、大粗隆后方，以及膝关节内侧脂肪垫关节皱褶线近侧。应用约4kg的压力按压这些压痛点时，患者会感觉到疼痛。正常人则不会存在这么多的压痛点。

（2）除了疼痛之外的其他常见症状。包括疲劳、睡眠障碍、关节症状、认知障碍，以及精神情绪症状等。90%以上的FMS患者都存在疲劳和睡眠障碍。这种疲劳并非忙碌之后的正常疲惫，而是与活动和休息都无关，持续性的慢性疲倦感。即使刚刚休息了几个小时，即便是在清晨，也可能出现严重的疲劳感。这种感觉很可能影响到患者的正常工作和生活。

睡眠障碍同样是困扰患者生活的常见症状。可以表现为入睡困难、早醒、多梦、精神不振等。FMS的患者即使获得与正常人相同时间的睡眠，仍然无法得到精力的恢复。而睡眠障碍又加重了患者的疲倦感，患者虽然疲倦，却仍然难以入睡。如此的恶性循环，使患者的精神状态和生活都受到严重影响。久而久之，也会影响到人的情绪和心理状态。所以FMS的患者容易变得焦虑，易怒和抑郁，无法专注工作、生活和家庭，对自己原有的喜好失去兴趣，甚至影响到待人处事的方式，恶化人际关系。

除此以外，还有部分的患者可以表现为认知功能下降，例如记忆力减退，计算能力下降等。还有一些患者感到全身发僵，特别是在晨起的时候。这些症状的严重程度与患者的病情活动度有关。

（3）其他症状。患者可能有关节的肿胀和疼痛感，但常常找不到客观的体征。头痛、肠或膀胱激惹综合征等也有可能出现，但辅助检查均无法发现异常。

（4）合并症状。FMS的患者常合并其他的风湿性疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等，此时患者除了FMS的相关症状外，还可以表现出其他风湿性疾病的症状，而FMS的存在也可能使患者原本的风湿病症状更加严重。

FMS的上述表现，其严重程度与患者的个人耐受和病情的活动程度有关。天气变化、过度劳累和精神紧张常常可导致疾病的加重。总而言之，FMS的症状比较主观，缺乏特异性，辅助检查的结果多为正常，压痛点的存在可以为临床实践提供可靠的证据。

三、纤维肌痛综合征的诊断和治疗

有关FMS的诊断，目前在临床上应用最广泛的还是当数ACR于1990年公布的分类标准，这是基于多中心的试验数据提出来的。这个大名鼎鼎的标准提出后，给FMS的研究带来了许多重大的改变。例如，FMS的有关内容被写入了几乎所有版本的医学教科书中，医学生们要被教会鉴别这种疾病；美国社会保障管理局与英国就业和退休保障部都认可FMS是可能影响劳动力的疾病，并可以作为领取养老金的依据。在1990年以前，仅能够检索到210篇有关FMS的文献，然而在这之后的十年内，被引用的FMS文献已增加到了2260篇。1990年以后，政府基金也开始对FMS的研究工作投入资金。由于分类标准的提出给世界各地的科学家们提供了统一的标准，有8个国家据此而进行了流行病学的调查，从而获得了宝贵的流行病学数据。

意义如此重大的分类标准，里面到底说了什么呢？它的内容如下：

（1）持续3个月以上的全身性疼痛。其中，身体左右侧、腰的上下部及中轴骨骼（颈椎、胸椎或下背部）等部位同时出现疼痛时才被认为是全身性疼痛。

（2）以4kg的压力按压时，躯体18个压痛点中至少有11个疼痛。

同时满足上述2个条件，并且排除其他风湿性疾病的患者，便可诊断为纤维肌痛综合征。

可以看到，在这个分类标准中，压痛点的存在起着关键作用。但是，对于临床实践而言，压痛点的评价难以标准化，而且压痛点是否真的能够代表FMS的疼痛范围也受到了科学家们的质疑。因为在临床上发现，有部分患者存在广泛的全身疼痛，并符合FMS的其他表现，但却未达到11个压痛点。因此，ACR在2010年又提出了新的分类标准，具体如下：

（1）弥漫疼痛指数（WPI）>7和症状严重性（SS）积分>5；或WPI=3-6和SS积分>9；

（2）症状持续相同水平在3个月以上；

（3）患者没有其他疾病的不可解释的疼痛。

同时符合以上3个条件可诊断FMS。

其中，WPI指患者前一周的疼痛部位的数量，包括以下区域：左右肩部区域；左右臀部区域；左右上臂；左右颌部；左右臀部；左右前臂；左右大腿；左右小腿；胸；颈；腹部。共19个部位，每个部位1分，得分在0-19分之间。

SS积分包括：

1）疲劳；醒来萎靡不振；认知症状。上述3个症状在一周前的严重程度按以下积分：0=无；1=轻微问题，2=中等问题；3=严重，弥漫，持续，影响生活

2）考虑躯体症状，患者是否有？0=无；1=轻微症状，2=中等量症状；3=大量症状

躯体症状包括：肌痛，肠易激综合征，疲乏/累，思维或记忆问题，肌无力，头痛，腹痛/痛性痉挛，眩晕，失眠，抑郁，便秘，上腹痛，恶心，神经质，胸痛，视物模糊，发热，腹泻，口干，瘙痒，哮鸣，雷诺现象，荨麻疹/风团，耳鸣，呕吐，胃灼热，口腔溃疡，没有味觉或味觉改变，癫痫，眼干，呼吸急促，没有食欲，疹，光敏，听觉障碍，容易碰伤，脱发，小便频数，尿痛，膀胱痉挛

SS积分为上述3个症状的积分加躯体症状积分（总分0-12分）。

可见，2010年的分类标准摒弃了压痛点检查法，而取代以弥漫疼痛指数和症状严重性积分。但这个标准同样存在着问题，例如，根据此标准，临床医生需要对患者进行详细的询问，以判断患者是否存在躯体症状和症状严重程度，这种主观判断因人而异，会随着不同的患者和医生发生改变，因而也不能保证这个标准的客观性。当然，2010年标准的应用时间尚短，它的敏感性和特异性还有待临床的检验。

FMS的治疗包括非药物治疗和药物治疗。由于压力因素对FMS患者的发病和病情加重都起着重要作用，因而非药物治疗中对患者的教育，引导患者重建信心，显得尤为重要。可以通过讲座，讨论，网络论坛，宣传手册，心理咨询等方式帮助患者缓解紧张情绪，解除心理压力。临床试验也发现，有效的患者宣教可以大大改善疼痛、睡眠障碍和疲劳症状，增强患者的自信心，提高生活质量。去除可能加重病情的诱因，如高压力的工作，寒冷潮湿的环境等，并鼓励患者参加体育活动，如游泳、慢跑，瑜伽等，也对病情的改善有一定作用。除此以外，理疗、针灸等非药物疗法也在FMS的治疗中有着一席之地。

治疗FMS的药物主要包括以下几类：

（1）抗抑郁药：三环类抗抑郁药属于非选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，可以改善睡眠、晨僵和抗抑郁，能够减轻FMS患者的症状，被广泛应用在FMS的治疗中，代表药物为阿米替林和度洛西汀。缺点是对疼痛的缓解有限。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，也可以改善患者的疲劳、抑郁等症状，并且能够缓解疼痛，代表药物为氟西汀。

（2）抗惊厥药：可明显减轻FMS患者的疼痛、抑郁和焦虑症状，代表药物为普瑞巴林和加巴贲丁。

（3）肌松药：可以松弛肌肉，缓解肌肉紧张而造成的疼痛，代表药物是环苯扎林，常与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂如氟西汀合用以治疗FMS。

（4）镇痛剂：主要用于缓解患者的疼痛症状，常用药物为曲马多。

（5）镇静催眠药物：睡眠障碍可加重患者的疲劳症状，故常用于伴有焦虑和睡眠障碍的FMS患者。

除此以外，对于局部疼痛明显的患者，还可采用痛点局部注射封闭治疗的方法以缓解症状。

FMS的非药物治疗和药物治疗相辅相成。对于病情较轻的患者，非药物治疗即可达到满意的疗效。药物治疗在FMS还存在一定的问题，例如效果显著的药物较少，副作用多等。但对于病情严重，非药物治疗不能缓解的患者，还是应该给予药物治疗。临床实践上应根据患者的具体情况，将宣教、锻炼、理疗和药物个体化相结合，以达到最好的治疗效果。

四、纤维肌痛综合征的研究进展

随着分类标准的更新，研究技术的进步，重视程度的增加，FMS已经从被忽视的角落里逐渐走出。它不再被认为是患者想象出来的疾病，并且正在得到越来越多临床医生和科研工作者们的重视，与之有关的研究成果也日益增多。

但是，有关于FMS，目前还有许多认识不清的地方。例如，FMS的发病机制现在仍不明确。炎症反应与中枢敏感之间的联系，是研究的一个热点。IL-2R，IL-8，IL-10，α干扰素等炎症因子被发现在FMS的患者中水平升高。这其中，IL-8受体（IL-8 receptor, IL-8R）属于G蛋白偶联受体，活化后可以动员丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase. MAPK），并促进细胞内的钙离子向胞外释放。而MAPK的活化则被公认为是调节中枢敏感的“总开关”。MAPK家族包括三种激酶，即调节蛋白激酶，p38蛋白激酶家族，以及C-jun-N末端激酶。其中p38 MAPK的活化可能与FMS中枢敏感的产生有着重要联系，甚至在疾病的发病中起到关键作用。

临床医生们会发现，FMS的患者常出现家族聚集现象。在FMS患者的亲属中该病的发病率高于正常人群。这使得科学家们开始关注基因与FMS的关系。已经发现有一些基因可能影响患者机体对于疼痛的处理进程，即所谓的“慢性疼痛易感基因型（chronic pain–prone phenotype）”，从而影响到患者对于疼痛的敏感程度。这些有关的基因包括COMT，5-HTTLPR，HTR2A，和Val158Met等。可以预测，正如许多其他疾病一样，FMS也存在着相应的易感基因，这些基因可能与疾病的诱发，进展和各种症状的出现存在联系。而环境是否也在FMS的发病中起一定的作用，是通过改变基因的表达抑或直接导致疾病的发生，FMS是否为在基因与环境调节的共同作用下所导致的一种疾病，这些都还有待于未来的研究。

结语

FMS是一个古老而又年青的疾病。说它古老，是因为在500多年前，就已经有了对其症状的描述；而说它年轻，则是因为对于它的研究起步较晚，还有许多未解之谜。现在人们已经认识到，FMS并不是患者的无病呻吟，也不是神经兮兮的凭空想象，而是真真切切存在的一种疾病，实际地影响着人们的生活状态。在这个新鲜而广阔的领域，尚有许多未经开垦的土地，正等待着人们的探索与开发。希望在将来，还会有更多的迷雾被拂去，还会有更多的谜底被揭开，让这个困扰人们日常生活的风湿性疾病，能够真正有效地得到控制。