编者按：

系统性红斑狼疮（SLE）是一种发病机制尚不明确的自身免疫疾病，传统的治疗方法以激素和免疫抑制剂为主，但其药物毒副作用和耐药性问题也很显著。而围绕B细胞、T细胞和细胞因子等开展的生物靶向治疗的研究与临床应用打开了SLE治疗的新大门，显示出良好的治疗效果和巨大的市场潜力。我们在查阅相关研究资料时，特别关注到赵义和栗占国教授发表于《中华医学杂志》上的一篇讨论SLE生物靶向治疗的文章，颇受启发，遂转载此文，以飨读者。

 

众所周知，系统性红斑狼疮（SLE）的治疗主要以糖皮质激素和免疫抑制剂为主，但药物的毒副作用以及难治性或耐药性病例仍是SLE治疗中的难题。SLE的发病涉及多重免疫环节，有效阻止免疫性炎症的进展是治疗的关键。肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂在治疗类风湿关节炎（RA）等炎性关节病中取得的巨大成功，极大推动了生物靶向药物的研发和应用。尤其是近10年来，针对SLE患者B细胞、T细胞及细胞因子等免疫关键环节的靶向治疗不断取得进展，部分治疗药物已用于临床，并有多种药物进入临床研究阶段，SLE的生物靶向治疗时代已经到来。一起来看看SLE生物靶向治疗的现状及前景未来。

 

生物靶向药物治疗SLE成为临床研究热点

 

SLE的发病机制极其复杂，B细胞、T细胞、NK细胞、树突状细胞及相关细胞因子均起了重要作用，因此，针对SLE发病不同环节的靶向治疗应运而生。

 

从目前已有的研究来看，针对B细胞靶向治疗的研究最多。贝利木单抗已于2011年获 FDA/EMA 正式批准，成为近50年来首个获批用于SLE治疗的药物。抗CD20单抗虽然其随机对照临床研究结果不理想，但在超适应证临床研究中被证实对于SLE治疗有效。其他几个新型B细胞靶向药物，如抗CD22单抗和人IgG Fc段与BLyS结合肽的融合蛋白，Ⅱ、Ⅲ期临床研究结果不尽一致，有待于进一步研究。

 

尽管如此，贝利木单抗获批SLE适应证是SLE生物靶向治疗史上的突破，它证实B细胞靶向药物在SLE治疗中的可行性。不过值得注意的是，贝利木单抗的Ⅲ期研究结果显示的总体SLE治疗反应率（SRI）比安慰剂组提高了12%~14%，疗效优势并不显著，并且约42%的SLE患者未从治疗中获益。期待更多高效B细胞靶向药物的研发。

 

T细胞靶向治疗也初显成效。针对细胞毒T细胞相关蛋白4（CTLA-4）的拮抗剂abatacept虽然在Ⅱ期和Ⅲ期临床研究中未能证实其疗效，但是动物实验或临床应用均显示出对SLE的效用。因此，CTLA-4拮抗剂在SLE治疗中的作用需要进一步研究和探讨。此外，抗CD40L单抗治疗也表现出较好结果，有望成为治疗SLE的新型靶向药物。

 

除针对B细胞和T细胞之外，细胞因子靶向药物在SLE治疗中也被证实具有较大的潜力。针对Ⅰ型干扰素（IFN）的靶向治疗在初期临床试验中表现出较好的疗效，有望成为新兴治疗SLE的靶向药物。而针对白细胞介素（IL）-6及其受体的治疗尚在研究阶段，其治疗作用并不明显，但拮抗IL-6受体表现出对SLE的治疗潜力，可以明显改善SLE疾病活动性和降低抗dsDNA抗体的水平。另外，IL-12、23抑制剂在Ⅱ期临床研究中也显示出不俗的疗效，Ⅲ期临床研究正在进行。在不久将来，会有更多的细胞因子靶向治疗药物加入到SLE治疗当中。 

 

纠正免疫失稳态是生物靶向治疗的核心

 

自身免疫病的发生与免疫系统的失稳态密切相关，而调节性T细胞（Treg）是维持这种免疫稳态的重要因素。SLE患者体内存在IL-2生成不足和Treg功能受损，而IL-2对于调节性T细胞（Treg）的分化和功能的发挥起着非常重要的作用。最新研究证实，SLE患者应用低剂量IL-2治疗有显著效果，且无严重不良反应发生。

 

同时，低剂量IL-2还具有选择性上调SLE患者Treg细胞功能，抑制Tfh细胞和Th17细胞功能，降低疾病活动性和升高补体水平的作用。接受治疗的SLE患者体内CD8+T细胞和NK细胞的活性增强，推断低剂量IL-2可能具有增强SLE患者抗感染免疫的能力。

 

最近的一项低剂量IL-2治疗SLE的随机双盲临床研究已经完成，进一步证实了，通过低剂量IL-2治疗，能对SLE患者体内免疫失稳态进行调节，这是一种新的治疗思路，具有广阔的应用前景。

 

除此之外，其他一些SLE的免疫学新疗法已用于患者治疗或已在临床试验中，并显示出良好的安全性和治疗效果，如间充质干细胞和T细胞疫苗治疗SLE的临床研究。这些新的治疗和探索可能成为SLE免疫治疗法的基石。

 

完善临床研究，推动SLE生物靶向治疗的发展

 

生物靶向治疗是SLE治疗的重要方向，正处于快速发展阶段，仅2017至2018年就有20余项关于SLE的生物靶向治疗的随机对照临床研究结果发表。

 

尽管如此，我们也应看到，在SLE生物靶向治疗临床研究仍需要进一步改进和探究。抗CD20单抗即是例证之一。利妥昔单抗从临床实践中可以看到其对SLE的疗效，但在EXPLORER研究（无肾受累SLE患者）以及LUNAR研究（狼疮肾炎患者）中均未能达到主要研究终点。
 

 

同样，抗CD22单抗在Ⅱ期临床试验中表现出较好的疗效和安全性，但在Ⅲ期临床研究中却未能显示出比安慰剂更好的反应率。另外两个B细胞靶向药物blisibimod和tabalumab也都在其临床研究中以失败告终。

 

因此，在SLE靶向药物的研发中应考虑研究人群更为精细化的分层，在设计中注重不同临床亚型对于治疗的反应，同时要合理选择主要研究终点，优化临床研究设计，扩大样本量，这将有助于在临床研究中得到更为准确结果。

 

结语：

 

SLE是一种复杂的慢性疾病，理想的治疗药物应该能阻止疾病进展、最大限度降低器官损害、提高患者的生活质量。生物靶向治疗作用于疾病发生发展中的某一机制或靶点，最大的优点是能选择性抑制自身反应的淋巴细胞，降低不良反应，对机体正常免疫功能无明显损害。

 

就目前SLE的生物治疗现状来看，针对Blys和CD20的靶向药物以及低剂量IL-2已在SLE的临床治疗中得到应用；间充质干细胞和T细胞疫苗治疗以及针对CD40L和Ⅰ型INF的生物治疗也取得了可喜的结果；而抗CD22、抗CTLA-4等其他生物靶向治疗则处在研究阶段。

 

随着对SLE发病机制的不断探索，必将推进生物靶向药物治疗进程，生物靶向治疗将为SLE患者带来新的希望，SLE生物靶向治疗的新时代已经到来！

 

参考来源：赵义,栗占国.系统性红斑狼疮的生物靶向治疗时代已经到来[J].中华医学杂志,2019,99(3):161-163.