第十一章  硬皮病

 

 

334. 什么是硬皮病

硬皮病（scleroderma）是一种以局限性或弥漫性的皮肤增厚、纤维化为特征，可累及心、肺、肾、消化道等多个系统的自身免疫性疾病。患者的皮肤出现变硬、变厚和萎缩的改变，依据其皮肤病变的程度及病变累及的部位，可分为局限性和系统性两型。局限性硬皮病主要表现为皮肤硬化；系统性硬皮病，又称为系统性硬化症，可累及皮肤、滑膜及内脏，特别是胃肠道、肺、肾、心、血管、骨骼肌系统等，引起相应脏器的功能不全。本病患者女性明显多于男性，比率约为3：1，可发生于任何年龄，以20～50岁多见，基本的病理变化是结缔组织的纤维化、萎缩及血管闭塞性血管炎等。

 

 

 

335．系统性硬化症是如何分型的

在临床上，系统性硬化症可分为以下四型：

（1）弥漫性硬皮病  较为常见，表现为对称性的四肢、面部皮肤变紧、变硬、变厚，可累及四肢近端及颈部、躯干，同时伴有胃肠道、肾脏、肺脏、心脏等内脏损害。本型的特点是发病迅速，皮肤损害进展较快，内脏损害出现较早，预后较差；实验室检查可见抗Scl-70抗体阳性，抗着丝点抗体也可呈阳性。

（2）肢端硬皮病  本型的皮肤改变局限于肢体远端如手指、前臂、下肢远端及颜面，出现上述部位对称性的皮肤变紧、变硬、变厚，可伴有雷诺现象，并且在疾病后期可出现肺动脉高压和截指样改变，其中部分患者表现为以皮肤和皮下组织钙化和毛细血管扩张为突出表现的CREST综合征（见307问）。本型预后相对较好，10年存活率大于70%；实验室检查可见抗着丝点抗体阳性。

（3）重叠综合征  本型指弥漫型或局限型系统性硬化症合并有一种或多种其他结缔组织病时，称为重叠综合征。

（4）无皮肤硬化型系统性硬化症：本型患者仅见内脏病变而无皮肤硬化的表现，可表现为：①食道活动障碍、十二指肠扩张、结肠袋形成；②雷诺现象、甲皱毛细血管扩张、食道活动障碍及少尿性肾衰；③以上症状伴有肺动脉高压或肺间质病变。本型患者少见，不到1%。

 

 

 

336、系统性硬化症的可能病因是什么

系统性硬化症是一种原因不明的弥漫性结缔组织病，研究显示与以下因素有关：

    （1）遗传因素  ①家族史：调查显示在系统性硬化症患者的亲属中患有该病（或者另外一种结缔组织病如系统性红斑狼疮、干燥综合征、多发性肌炎）的比例要高于普通人群，故家族遗传倾向与本病发病有关。②HLA相关性：有研究提示HLA-Ⅱ类基因与本病具有相关性，其中包括HLA-DR1，HLA-DR2， HLA-DR3，HLA-DR5，HLA-DR8，HLA-DR52，其中以HLA-DR1的相关性尤为明显。

     （2）性别  本病女性患者多于男性，尤其是育龄妇女发病率高，故雌激素对本病发病可能具有一定的作用。

（3）环境因素  目前已经明确一些化学物质可以引起硬皮病样的改变，如硅、聚氯乙烯、有机溶剂、博莱霉素、环氧树脂、L色氨酸、喷他佐辛等，在长期接触这些物质的人群中本病患病率较高。

    （4）免疫功能异常  本病患者存在较为广泛的免疫功能异常：本病常与系统性红斑狼疮、干燥综合征、多发性肌炎等自身免疫性疾病并存或者先后发生；病程中有时可出现其他自身免疫性疾病，如自身免疫性溶血性贫血、桥本氏甲状腺炎等；实验室检查如淋巴细胞功能、病变组织病理活检、血清抗体、细胞因子等均可提示存在免疫功能异常。 

    （5）感染因素  近年来有研究表明，某些病毒的自身组分与系统性硬化症的特征性自身抗体所针对的靶抗原具有同源性，提示病毒抗原与患者自身抗原交叉引起的免疫反应可能促使疾病发生。

 

 

337．系统性硬化症的发病机制是怎样的

本病的发病机制至今尚未完全明了，可能是在上述多种因素的作用下发生自身免疫反应，产生多种细胞因子，这些免疫介质刺激纤维母细胞，产生大量胶原及细胞外基质，沉积在组织中,并损伤血管内皮细胞，造成血管腔狭窄及闭塞。

    （1）结缔组织代谢异常  大量的实验已表明，系统性硬化症患者中，促进胶原表达的细胞因子增多（如转化生长因子β，血小板源性生长因子等），增加胶原和其他结缔组织大分子物质合成，沉积在结缔组织中，引起组织纤维化，出现皮肤和内脏损害的表现。

    （2）血管异常  大多数患者在疾病早期出现雷诺现象，这与系统性硬化症很早就累及血管系统有关，在出现临床症状前已有血管系统的明显改变，可见毛细血管减少，血管及血管周围炎细胞浸润，小动脉血管内膜增厚、粘蛋白的沉积、血管中层萎缩变薄、血管外膜纤维化等。长期的损伤导致血管闭塞。同时血管内皮细胞的损伤和体内细胞因子共同作用促使动脉外的纤维形成，形成胶原套。

    （3）免疫功能异常  细胞免疫功能在本病中起一定的作用：系统性硬化症患者体内T细胞产生的细胞因子可以促进纤维细胞产生胶原，同时还是成纤维细胞的趋化因子。另外自身抗体、细胞因子等多因素的共同作用会对血管内皮细胞产生损害，故体液免疫异常也与本病的发病有关。

 

 

338．什么是雷诺现象

雷诺现象（Raynaud’s phenomenon）作为系统性硬化症最常见的首发症状，可见于90%以上的系统性硬化症患者；可以发生在其他临床表现出现之前数月或数年，也可以与皮肤症状同时出现。其典型发作表现为指（趾）末端发作性苍白、青紫、潮红的三相反应，伴有局部麻木、疼痛，一般在遇暖后会很快缓解，持续时间长短不一，多为几分钟至十几分钟。初起时往往只累及一个或少数指端，以后逐渐扩展到更多的手指或足趾；多由寒冷或情绪激动诱发，是由于指（趾）端血管的痉挛和缺血引起；若经常发作会导致局部的营养改变，如指（趾）尖皮肤的点状坏死、萎缩、瘢痕形成，指甲可因溃疡而出现凹陷性瘢痕，严重者可出现指（趾）末端指腹变平、坏疽，末节指骨可因缺血而坏死、被吸收、溶解，出现变短或截指现象。

 

 

339．什么是CREST综合征

CREST综合征是系统性硬化症的一种特殊亚型。临床表现为皮肤钙质沉着（calcinosis）、雷诺现象（Raynaud’ phenomenon）、食管张力减低（esophageal dysmotility）、指趾硬化（sclerodactyly）和毛细血管扩张（telangiectasia）五联征。患者多具有其中的3～4个特征，少数患者五个特征全都具备。其标志性抗体为抗着丝点抗体（ACA），此抗体的突出特点是在细胞分裂间期定位着丝点及其相关蛋白与染色体的主缢痕区上，有明确的靶部位，大多数CREST综合征患者该抗体显示为阳性。

 

 

340．什么是局限性硬皮病

局限性硬皮病（localized scleroderma）是指表现为皮肤有斑块状或条形硬变的疾病，病因不明，病理改变为真皮及皮下组织有胶原沉积并伴有大量的淋巴细胞、浆细胞及组织细胞的浸润，不包括在系统性硬化症范围内，不伴有内脏损害，血清学改变很少或无。临床上可见硬斑病、条形硬皮病，或两者同时出现于同一患者之中：

（1）硬斑病（morphea）  在局限性硬皮病中最多见，可发生在任何部位，以胸背部、四肢、面颈部为多见，表现为皮肤斑块样变硬变厚和萎缩：开始时病变处皮肤出现红肿，呈圆形、椭圆形或不规则形，边缘紫色，一个或多发，直径可达数厘米，逐渐增大，中央部位逐渐转为淡黄色，数年后不再进展，局部皮肤变硬、萎缩。

（2）条（带）状硬皮病（linear scleroderma）  主要发生在儿童和青年，表现为皮肤出现长条的带状硬化，可深达皮下深筋膜、肌肉层，甚至骨质，常沿肋间分布，也可见于前额、头皮、四肢，病变呈纵形分布，可致肌肉萎缩及骨发育不良，引起肢体变短和面部萎缩。

（3）点滴状硬皮病(guttate morphea)  多见于颈、胸、肩背等处，呈绿豆至硬币大，集簇性或线性分布排列。   

 

 

341．系统性硬化症的皮肤损害有哪些

系统性硬化症以皮肤损害为主要症状，一般先出现于双侧手指和面部，逐渐向躯干扩展，多呈对称性分布。根据其表现不同大致分为三期：肿胀期、浸润期（硬化期）和萎缩期。肿胀期时表现为手背、手指无痛性非凹陷性肿胀，手指呈腊肠样，有紧绷感。病变由手指向身体近端发展，大约在数周或数月后病变进展至浸润期，可见皮肤失去弹性，有如皮革，与皮下组织粘连，不能提起，此时的皮损在脸部可有特征性改变，称为面具脸，表现为面部表情减少，皱纹减少，嘴唇变薄、内收，鼻端变小，鼻翼萎缩变软，甚至出现张口困难。

皮损继续发展，经过数年（自然病程通常为5～10年）进入到萎缩期。此时的皮肤肿胀较前减轻，皮肤光滑、菲薄，紧贴于皮下骨面，皮纹消失，毛发脱落，可伴有色素沉着；由于皮肤的萎缩，可造成在手关节皮肤处溃疡出现。系统性硬化症可出现皮下软组织钙化，为晚期并发症之一，好发于手的指端、肘、膝部等容易受外伤的地方，表现为大小不一的皮下结节，如果钙化灶较小且深，则患者自身不易发觉，常在进行X线检查时被发现。

 

 

342．系统性硬化症的内脏损害有哪些

 由于系统性硬化症是因血管和结缔组织硬化、小血管增生、管腔堵塞引起的自身免疫性疾病，

因此它可造成全身性的损害，除上面谈及的皮肤损害之外，内脏损害主要有以下几方面:

     （1）胃肠道损害  表现为胸骨后烧灼痛、返酸及吞咽食物后的哽噎感等。胃肠道的这些非特异性表现常常不会引起患者的重视，尤其是在疾病早期，当发展至晚期，出现全胃肠道功能减低的表现如腹胀、间歇性腹泻、便秘等。

     （2）肺损害  主要表现为胸膜炎、胸腔积液、肺动脉高压、肺间质纤维化及限制性肺病等。患者常见咳嗽、气短、运动后呼吸困难等症状。在疾病早期，这些表现并不明显，胸部X线和肺功能检查有助于诊断及了解病情。

    （3）心脏损害  心脏损害较为常见，可以出现心包、心肌或心脏传导系统的病变。肺部损害造成的肺动脉高压也可加重心脏的病变，在疾病晚期可出现心力衰竭。常见临床表现有心包积液、心肌受损、心律失常等。其中心包积液较多见，但往往没有明显症状，病情发展较为缓慢，超声心动图可以明确诊断。

    （4）肾脏损害  肾脏损害较为普遍，是硬皮病的主要死亡原因之一，提示预后不佳，故应引起早期重视。早期的肾损害表现为轻度的蛋白尿或镜下血尿，逐渐发展可引起肾功能不全。部分病人可出现急性肾衰竭、少尿或无尿（临床上称为硬皮病肾危象），或急骤进展的恶性高血压，可有头痛、视物模糊、恶心、呕吐等表现。

    （5）其他的脏器损害  系统性硬化还可引起其他系统损害，如神经系统的周围神经病、三叉神经痛;肝脏并发的胆汁性肝硬化、钙化;部分患者出现抗甲状腺抗体，可伴有甲状腺功能低下等。总之，系统性硬化是一种累及全身多系统的自身免疫性疾病，临床上可有多系统损害，因此，对出现的相应症状应引起早期重视。

 

 

343．系统性硬化症的自身抗体有哪些

系统性硬化症作为一种自身免疫病，可出现多种自身抗体，包括：

（1）抗Scl-70抗体  为弥漫性系统性硬化症的标志性抗体，阳性率为40%～60%；

（2）抗着丝粒抗体(ACA)   多见于局限皮肤型，尤其是CREST综合征的标志性抗体，阳性率为20%-70%；此两种抗体对于系统性硬化症的早期诊断有重要意义。

（3）其它自身抗体  以阳性率由高到低，可见抗核抗体（ANA）、类风湿因子（RF）、抗核仁抗体、抗SSA抗体、抗RNP抗体、抗SSB抗体等。少数患者也可出现抗双链DNA抗体、抗心磷脂抗体等。

 

 

 

344．系统性硬化症的诊断标准是什么

根据1980年美国风湿病学会关于系统性硬化症的分类标准：

（1）主要条件  肢端硬化：从指端到掌指关节或趾端到跖趾关节的皮肤呈对称性增厚、绷紧，此变化也可累及整个肢体、面部、颈部及躯干（胸部和腹部）。

（2）次要条件  ①指端硬化：以上皮肤改变仅出现在手指末端；②指端凹陷性瘢痕或指垫（指腹）组织消失：这种改变是由于缺血引起；③两侧肺基底纤维化：标准的胸X片提示双肺底网状的纹理或结节状密度增高影，可以是弥散性斑点或“蜂窝肺”的外观，这些改变非原发性肺部病变而致；

当患者具有以上主要条件或至少两项次要条件时，可以诊断为系统性硬化症。但对于早期患者，症状表现不典型时，临床医师的经验、判断及密切随访十分重要。

 

 

345．如何早期诊断系统性硬化症

     系统性硬化症可累及全身多系统，引起相应系统病变，若已发生脏器功能不全，则治疗效果及预后不佳，故早期诊断后的早期治疗对患者意义重大。

     当有典型的皮肤硬化、雷诺现象、食管功能障碍等表现及血清标志性抗体阳性时，根据诊断标准，系统性硬化症诊断不难。但在疾病早期时症状不典型，易被患者或医师忽视，尤其内脏损害更不易被早期发觉，因此若对该病无足够认识，早期患者易被漏诊，而得不到及时诊断和治疗，影响预后。 

     为了能做到早期诊断，对于系统性硬化症的早期症状如雷诺现象的出现，应予以重视，同时观察是否有皮肤硬化、内脏损害的表现，及时到专科就诊，进行有关方面检查（如血清抗体检查、胸片、皮肤组织活检等），明确诊断，并与硬肿病、嗜酸性筋膜炎等表现相似疾病进行鉴别，予以指导及早期治疗；若当时诊断不能明确，也应做到密切随诊，监测病情变化，有助于患者及时得到诊断，进行早期治疗。

 

 

 

346．系统性硬化症如何治疗

    系统性硬化症目前尚无根治的方法，由于患者之间临床表现差异较大，病情的进展各有不同，因此应根据具体病情选择相应的治疗方案。治疗措施包括抗纤维化、扩血管、免疫调节、免疫抑制以及对症治疗，目前较常用的治疗方法有:

   （1）皮肤硬化的治疗

    ①青霉胺：可以抑制胶原纤维的合成和连接，减少不溶性胶原，同时具有免疫调节作用，长期应用可使皮肤软化，对于有硬化前期表现和肺间质纤维化的患者可以使用，用法为由每日250mg开始，缓慢增加到每日500～1250mg，至少服6～12个月，病情稳定后可减量维持。其副作用主要为胃肠道反应，其次为肾损害，出现血尿和蛋白尿，以及白细胞和血小板减少，当出现明显不良反应时应及时停止给药。

    ②依地酸钙钠（EDTA）：可减轻钙的沉积，抑制胶原合成，用于治疗皮肤硬化和钙质沉积有一定的近期效果。临床上常用，使用方法为静脉滴注，每日一次，每次1.0～2.0g加入5%的葡萄糖500ml中缓慢滴注，治疗5天后休息2天，然后再滴注5天共10次为一疗程。休息一周可进行第二疗程。使用时应注意防止药液外漏引起静脉炎，并监测血钙浓度、尿常规。

  　③免疫抑制剂：如硫唑嘌呤、环孢菌素A、来氟米特、苯丁酸氮芥等。对于病情进展快，伴有系统损害的患者，应予以应用，剂量需个体化。因这类药物常常伴有明显甚至严重的副作用，常见为骨髓抑制、胃肠道反应、肝损害、皮疹等，故在应用期间，应监测副反应的发生，当出现严重副作用时，须停药并及时予以相应治疗。

    ④其他治疗：如血浆置换、γ-干扰素、前列腺素E、抗胸腺细胞球蛋白、中药治疗等。

    （2）雷诺现象的预防和治疗

    ①预防：由于雷诺现象是由寒冷或情绪激动诱发的指（趾）端血管的痉挛和缺血引起，因此系统性硬化症的患者在日常生活中应注意肢体保暖，避免受凉、情绪紧张、激动，另外因为吸烟可加重血管的痉挛，故患者应戒烟。

    ②治疗：钙拮抗剂  是治疗雷诺现象的主要药物，以其扩血管作用来缓解症状。常用药物为硝苯地平（心痛定），短效：每日3次，每次10～20mg；缓释：每日2次，每次20mg；控释（拜心同）：每日一次，每次30mg。应用时注意血压变化，防止低血压出现α-受体阻断剂  哌唑嗪，从小剂量开始，每日3次，每次0.5mg，可逐渐增至每次1～2mg。临床不常用。

    硝酸甘油贴剂  贴在受累手指的基部或者手的尺、桡侧的血管部位，通过皮肤吸收药物成分，扩张血管，减轻雷诺现象。

   （3）其他治疗 

    ①糖皮质激素：对于早期皮肤的肿胀及浆膜炎、肌炎、肺间质炎症等有效，而对于血管损害和组织纤维化无效，大剂量应用时副作用大，尤其是对于已有肾脏损害的患者易加重血管损害，甚至引起急性肾功能衰竭，故使用时须慎重，使用剂量及疗程应个体化，依据临床表现而定。

         ②秋水仙碱（colchicine）：可以抑制胶原的异常代谢，抑制胶原的生成和堆积，有抗纤维化的作用，对于皮肤硬化、雷诺现象、食管病变的治疗有效，用法一般每天0.5～1mg。但对于内脏的纤维化疗效并不肯定。且长期应用可引起骨髓、肝脏等的严重副作用，故临床上少用。

        ③非甾类抗炎药：可用于控制疼痛，包括关节炎和肌肉痛的治疗，只能缓解症状，暂时控制炎症，并不能防止严重的屈曲性痉挛和关节破坏。常用的有双氯芬酸、舒林酸等，用量同其它关节炎的治疗。

 

 

 

347．系统性硬化症出现内脏损害时的治疗原则是什么

     （1）肾损害  为系统性硬化的重要死因之一，故应早期治疗。血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）的使用对于肾损害的治疗有较好的效果，并可控制血压，控制肾功能不全的进展，尤其是早期的患者。常用的为卡托普利，每8小时一次，每次12.5-25mg，在血压监测下可与心痛定，哌唑嗪合用。弥漫型硬皮病伴有肾损害者，可加用强地松和免疫抑制剂如环磷酰胺、硫唑嘌呤等，当已有肾功能衰竭时，应进行血液或腹膜透析以延长生命。

     （2）肺间质病变  目前尚无有效的治疗。早期应用糖皮质激素有效，可酌情予以免疫抑制剂如环磷酰胺、硫唑嘌呤等，有肺动脉高压的病人可以使用扩血管的药物，如硝苯吡啶、卡托普利。

     （3）心脏损害  主要根据具体病变（心包积液、心肌炎、心律失常等）选择治疗方案。治疗原则与其它病因引起心脏损害的治疗原则基本相同。

     （4）胃肠疾病  有吞咽困难和返流的患者，可以用少食多餐及配合体位疗法来缓解症状；药物治疗可应用胃黏膜保护剂、质子泵抑制剂来减轻返酸，西沙必利可加快胃肠蠕动，促进排空，胃肠吸收不良症状使用较为广谱的抗菌素如氨苄西林治疗可以得到明显的改善。

 

 

 

348．系统性硬化症的预后与哪些因素有关

     系统性硬化症的自然病程差异较大，其预后主要与临床分型、脏器的受累程度、病程相关。局限皮肤型的患者预后要好于弥漫型，尤其伴有抗着丝点抗体阳性者预后良好。当出现有心、肾、肺损害时，预后较差。主要死因为肺部感染及肾功能衰竭。

 

 

 

349．什么是嗜酸性筋膜炎，有哪些临床特点

嗜酸细胞性筋膜炎（eosinophillic fasciitis，EF）是一种少见的以深筋膜发生弥漫性肿胀、硬化为特点的疾病，病因不明，属硬皮病的一个亚类，表现为胶原增殖、邻近的皮下脂肪组织及肌外膜纤维化。病理显示病变主要在筋膜，受损部位靠近筋膜的脂肪组织小叶间隔有纤维化和炎症细胞，早期病变中有嗜酸细胞的浸润，而表皮组织正常。

嗜酸性细胞性筋膜炎在青壮年多发，男性多于女性。过度运动可为发病诱因，四肢为好发部位，临床特点为皮肤增厚、绷紧，早期表现为肢体受损处出现红肿、僵硬，伴有可凹性水肿，皮肤表面有如橘子皮样的小凹陷，病变严重时皮肤和皮下组织与其下的肌肉和骨紧紧相连，不能移动；皮下组织纤维化可引起关节挛缩，多见于肘、膝、腕、踝、肩关节。化验可见血中嗜酸性粒细胞增多。

 

 

 

350．嗜酸性筋膜炎如何诊断、治疗

嗜酸细胞性筋膜炎的诊断主要依靠临床特征及局部组织活检的病理结果，若活检提示有筋膜及外肌膜的胶原纤维增生、纤维化和炎症反应则可以明确诊断。其他有意义的实验室检查还包括：外周血嗜酸细胞计数升高（见于近50%患者）、血沉快、高球蛋白血症、血小板减少、贫血等，而肌酶谱结果正常，ANA、RF多为阴性。

本病与系统性硬化有所不同，表现在：本病病变主要在前臂、下肢、臀部，偶可于躯干，而不表现在手、足和脸；本病很少伴有雷诺现象；累及内脏者也少见；本病多数患者有高嗜酸性粒细胞；本病进展缓慢，预后良好，多数患者于肾上腺皮质激素治疗后可恢复。

嗜酸细胞性筋膜炎的治疗以肾上腺皮质激素为主，一般为强的松每日30～40mg，可以控制本病的活动。也可予以氯喹、青霉胺及小剂量免疫抑制剂等治疗。                      

 

（贾园  栗占国）