托珠单抗

药品名称:

通用名称：托珠单抗注射液
英文名称：Tocilizumab Injection
商品名称：雅美罗ACTEMRA

成份:

主要活性成分：托珠单抗

托珠单抗是一种重组人源化抗人白介素6（IL-6）受体单克隆抗体，由中国仓鼠卵巢（CHO）细胞通过DNA重组技术制得。

分子式：C₆₄₂₈H₉₉₇₆N₁₇₂₀O₂₀₁₈S₄₂（仅多肽部分）

分子量：144985Da（仅多肽部分

辅料包括：蔗糖、聚山梨酯80、十二水合磷酸氢二钠、二水合磷酸二氢钠和注射用水。

适应症:

类风湿关节炎（RA）

• 本品用于治疗对改善病情的抗风湿药物（DMARDs）治疗应答不足的中到重度活动性类风湿关节炎的成年患者。托珠单抗与甲氨蝶呤（MTX）或其它DMARDs联用。

全身型幼年特发性关节炎（sJIA）

• 本品用于治疗此前经非甾体抗炎药（NSAIDs）和糖皮质激素治疗应答不足的2岁或2岁以上儿童的活动性全身型幼年特发性关节炎（sJIA），可作为单药治疗（对甲氨蝶呤不耐受或不宜接受甲氨蝶呤治疗）或者与甲氨蝶呤联合使用。

用法用量:

一般用法

类风湿关节炎(RA)

托珠单抗的成人推荐剂量是8mg/kg，每4周静脉滴注1次，可与MTX或其它DMARDs药物联用。出现肝酶异常、中性粒细胞计数降低、血小板计数降低时，可将托珠单抗的剂量减至4mg/kg。

需由医疗专业人员以无菌操作方法将托珠单抗用0.9%的无菌生理盐水稀释至100ml。

建议托珠单抗静脉滴注时间在1小时以上。

对于体重大于100kg的患者，每次推荐的滴注剂量不得超过800mg（见【药代动力学】部分）。

全身型幼年特发性关节炎（sJIA）

托珠单抗可以单独应用或和甲氨蝶呤联合使用。对于sJIA患者，推荐每2周静脉滴注1次，建议托珠单抗静脉滴注时间在1小时以上。

推荐剂量

• 剂量调整不能仅根据单次体重测量结果，因为体重会上下浮动。
• 与给药有关的实验室指标改变（包括肝酶升高、中性粒细胞减少和血小板减少）时，可能需要暂停给药。
• 对于体重³30 kg的sJIA患者，根据体重计算所需托珠单抗溶液的体积，在无菌条件下，用0.9%生理盐水溶液稀释至100ml，用于静脉输注。
• 对于体重<30 kg的sJIA患者，根据体重计算所需托珠单抗溶液的体积，在无菌条件下，用0.9%生理盐水溶液稀释至50ml，用于静脉输注。

剂量调整建议：

（见【注意事项】实验室检查部分）

类风湿关节炎（RA）：

肝酶异常

全身型幼年特发性关节炎（sJIA）

患者如果基线时绝对中性粒细胞计数<2×109/L或血小板计数<100×103/μl,或ALT，AST超过1.5倍正常值上限（ULN），则不建议开始使用托珠单抗。全身型幼年特发性关节炎患者在使用托珠单抗时如出现下表中的实验室指标异常，则建议中断或终止托珠单抗用药。如果适用，合并使用甲氨蝶呤和/或其他药物的剂量都应进行调整或停药，同时托珠单抗应保持停药直到临床状况评估后。由于有许多临床合并症都可影响全身型幼年特发性关节炎的实验室检查结果，因实验室检查结果异常而停用托珠单抗治疗的决定以患者个体评估为基础。

肝酶异常

目前尚未在全身型幼年特发性关节炎患者中研究过因实验室检查结果异常而降低托珠单抗给药剂量的情况。

特殊用药说明

肾功能损伤患者：轻度肾功能损伤患者无需调整剂量（见【药代动力学】 特殊人群的

药代动力学部分）。尚未在中度至重度肾功能损伤患者中研究托珠单抗的用药情况。

肝功能损伤患者：尚未对托珠单抗在肝功能损伤患者的安全性和有效性进行研究（见【注意事项】的一般事项部分）。

使用特殊说明、操作及处置

用药前，应对注射药物目检是否含有颗粒物或出现颜色改变。

只有药物溶液呈澄清至半透明，无色至淡黄色，且无肉眼可见颗粒物时，才可以用于滴注。

类风湿关节炎（RA）

根据体重计算所需托珠单抗溶液的体积，从100ml无菌无热原的生理盐水输液袋中抽取等体积的生理盐水弃去，然后将计算所需的托珠单抗溶液注入该输液袋，使之稀释，且最终体积为100ml。混匀溶液，小心倒置以避免产生气泡。

全身型幼年特发性关节炎（sJIA）

患者体重≥30kg

根据体重计算(0.4ml/kg)所需托珠单抗溶液的体积，从100ml无菌无热原的生理盐水输液袋中抽取等体积的生理盐水弃去，然后将计算所需的托珠单抗溶液注入该输液袋，使之稀释，且最终体积为100ml。混匀溶液，小心倒置以避免产生气泡。

患者体重<30kg

根据体重计算(0.6ml/kg)所需托珠单抗溶液的体积，从50ml无菌无热原的生理盐水输液袋中抽取等体积的生理盐水弃去，然后将计算所需的托珠单抗溶液注入该输液袋，使之稀释，且最终体积为50ml。混匀溶液，小心倒置以避免产生气泡。

未使用或过期药物的处置：

应将药物在环境中的释放减少到最低。药物不可随废水一同处理，并避免和家庭垃圾一并丢弃。若当地已建立“回收系统”，请应用该系统进行处理。

配好的注射液：用0.9%的生理盐水配好的托珠单抗注射液，在30℃内，其理化性质可保持稳定24小时。从微生物学的观点看，配好的液体应立即使用。如果不能立即使用，应由使用者负责控制存储时间及存储条件，即在2~8℃下不超过24小时

不良反应:

1、临床试验

临床试验中选定的药物不良反应描述：

类风湿关节炎（RA）

接受静脉注射托珠单抗治疗的患者：

对托珠单抗在 5 项 III 期双盲对照试验及其延长期的安全性进行了研究。

全部对照人群包括每项核心研究的双盲期从随机分组至首次改变治疗方案或完成 2 年治疗期的所有接受托珠单抗试验用药的患者。其中 4 项研究的双盲对照期为 6 个月，另一项双盲对照期为 2 年。在这些双盲对照研究中，接受托珠单抗 4mg/kg 联用 MTX 的患者有 774 人，托珠单抗 8mg/kg 联用 MTX 或其它 DMARDs 的患者有 1870 人。单用托珠单抗8mg/kg 的患者有 288 人。

全部暴露人群包括在临床研究中双盲对照期或开放性延长期内至少接受了一剂托珠单抗的所有患者。本人群共有 4009 例患者，其中有 3577 例接受了至少六个月的治疗，有3296 例至少治疗了 1 年， 2806 例至少治疗了 2 年， 1222 例治疗了 3 年。

按 MedDRA 系统器官分类列出临床试验（表 1）中的药物不良反应（ADR） 。各 ADR 相应的发生率分类基于以下规定：十分常见（≥10%），常见（1％～10％，含 1％），偶见（0.1％～1％，含 0.1％）。

感染

在 6 个月的对照试验中，托珠单抗 8mg/kg+DMARD 组患者与安慰剂+DMARD 组患者中感染事件的发生率分别为 127 例/100 患者年与 112 例/100 患者年。在全部暴露人群中，托珠单抗 +DMARD 组总体感染事件的发生率为 108 例/100 患者年。

该项 6 个月的对照试验还显示，托珠单抗 8mg/kg+DMARD 组严重感染（细菌、病毒和真菌）的发生率为 5.3 例/100 患者年，而安慰剂+DMARD 组为 3.9 例/100 患者年。在单药治疗试验中，托珠单抗组严重感染的发生率为 3.6 例/100 患者年，而 MTX 组为 1.5 例 /100 患者年。

在全部暴露人群中，严重感染的总体发生率为 4.7 例/100 患者年。报告的严重感染 （其中一些含致死性结局）包括肺炎、蜂窝织炎、带状疱疹、胃肠炎、憩室炎、脓毒症、细菌性关节炎。还报告了一些机会性感染病例。

胃肠穿孔

在 6 个月的临床对照试验中，接受托珠单抗治疗患者的胃肠穿孔的总体发生率为 0.26例/100患者年。在全部暴露人群中，胃肠穿孔的总体发生率为 0.28例/100患者年。在托珠单抗治疗报告的胃肠穿孔中，一般将其报告为憩室炎并发症（包括全身化脓性腹膜炎、下消化道穿孔、瘘和脓肿）。

输液反应

在 6 个月的对照试验中，报告的与输液相关的不良反应（发生在输液期间或完成输液24 小时内）在托珠单抗 8mg/kg+DMARD 组为 6.9%，在安慰剂+DMARD 组为 5.1%。在输液期间发生的主要不良反应为高血压发作，而在完成输液 24 小时内发生的主要不良反应为头痛和皮肤反应（如皮疹，荨麻疹）。这些反应不影响治疗。

3778 名患者中共有 6 名出现速发过敏反应，但 4mg/kg 剂量组速发过敏反应的发生率 比 8mg/kg 剂量组高数倍。 3778 例接受托珠单抗治疗的患者在双盲对照期和开放延长期的临床研究中发生了 13 例与托珠单抗相关的、有临床意义的超敏反应，需立即停止治疗（发生率为 0.3%）。这些反应一般发生在第 2 至第 5 次输注托珠单抗期间（见【注意事项】的 一般事项部分）。

免疫原性

在 6 个月的对照临床试验中，共 2876 名患者接受了抗托珠单抗抗体的检测。有 46 名 患者（1.6%）抗托珠单抗抗体阳性，其中有 5 人因发生了药物相关的超敏反应而退出研究，30 名（1.1%）患者产生了中和抗体。

恶性肿瘤

在 24 周对照试验期间，在托珠单抗组诊断出 15 例恶性肿瘤，在对照组诊断出 8 例恶性肿瘤。托珠单抗组（1.32 例事件/100 患者年）与安慰剂+DMARD 组（1.37 例事件/100患者年）的暴露调整发生率相似。

在全部暴露人群，恶性肿瘤发生率与在 24 周对照期的结果一致。

实验室异常

血液学异常

中性粒细胞

在 6 个月的对照试验中，托珠单抗 8mg/kg+DMARD 组有 3.4%的患者出现中性粒细胞 计数低于 1 ×10⁹/L，而安慰剂+DMARD 组患者低于 0.1%。 ANC 低于 1×10⁹/L 的病例中，约有一半出现在开始治疗的 8 周内。托珠单抗 8mg/kg+DMARD 组报告有 0.3%的患者计数 低于 0.5 ×10⁹/L（见【注意事项】 ）。中性粒细胞低于 1 ×10⁹/L 的情况与严重感染的发生率之间无明显的关系。

在全部对照和全部暴露人群中，中性粒细胞计数的下降方式和发生率与 6 个月对照试验数据一致。

血小板

在 6 个月的对照试验中，托珠单抗 8mg/kg 联合传统 DMARDs 治疗组中有 1.7%的患者血小板计数低于 100×10³/μl，而安慰剂联合传统DMARDs 治疗组<1%，未发生相关出血事件（见【注意事项】 ）。

在全部对照和全部暴露人群中，血小板计数的下降方式和发生率与 6 个月临床对照试验中所得的结果相似。

肝酶升高

在 6 个月的对照试验中，在接受托珠单抗 8mg/kg 的患者中有 2.1%出现 ALT/AST 一 过性升高超过 3 倍 ULN， MTX 组为 4.9%，托珠单抗 8mg/kg+DMARD 组为 6.5%，安慰剂+DMARD 组为 1.5%。在应用托珠单抗的同时加用有潜在肝毒性的药物（如 MTX），会使 氨基转移酶升高的发生率增加。在单独应用托珠单抗治疗组中， 0.7%的患者 ALT/AST 升 高超过 5 倍 ULN，托珠单抗+DMARD 组则为 1.4%，这其中的大部分患者都停止了托珠单 抗治疗（见【注意事项】 ）。这些氨基转移酶的升高不伴随任何临床相关的直接胆红素升高，也不伴随有临床表现的肝炎 或肝功能不全 。所有对照人群中接受托珠单抗8mg/kg+DMARD 治疗的患者在常规实验室检查期间，间接胆红素高于正常上限的发生率 为 6.2%。

在全部对照和全部暴露人群中， ALT/AST 的升高方式和发生率与 6 个月对照试验数据一致。

血脂参数升高

在 6 个月的对照试验中，接受托珠单抗治疗的患者进行常规实验室检查发现血脂参数（总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯）升高。在临床试验托珠单抗治疗组中，约有 24%的患者总胆固醇出现持续升高超过 6.2mmol/L (240mg/dl)，约有 15%的患者低密度脂蛋白持续升高至≥ 4.1mmol/L (160mg/dl) 。

大部分患者的致动脉粥样硬化指数不会升高，且使用降脂药物对总胆固醇升高进行治疗有效。

在全部对照和全部暴露人群中，血脂的升高方式和发生率与 6 个月对照试验数据一致。

全身型幼年特发性关节炎（sJIA）

在 112 例对非甾体抗炎药（NSAIDs）或皮质类固醇治疗临床应答不佳（包括毒性反应或缺乏疗效所致）的 2–17 岁 sJIA 患儿中，对托珠单抗的安全性进行了评估。在基线，约半数患者在使用皮质类固醇≥0.3 mg/kg/天，近 70%患者在使用甲氨蝶呤。该试验包括 12 周双盲对照期，之后为开放扩展期。在为期 12 周的双盲、对照试验中，有 75 例患者接受托珠单抗治疗（8 或 12 mg/kg，基于体重）。 12 周后，或者因病情加重进行逃逸治疗时，患者在开放延长期使用托珠单抗治疗。

在该试验的 12 周对照部分，托珠单抗治疗患者最常见的不良事件（发生率至少为5%）为：上呼吸道感染、头痛、鼻咽炎和腹泻。

总体而言， sJIA 患者中不良反应的类型与 RA 患者类似。

感染

在12周对照期，托珠单抗组的总感染率为344.7/100患者年，安慰剂对照组为287.0/100患者年。在平均治疗时间超过73周的开放延长期，总感染率维持在306.6/100患者年。

在12周的对照试验中，静脉滴注托珠单抗组的严重感染率为11.5/100患者年。在平均治疗时间超过73周的开放延长期，总的严重感染率维持在11.3/100患者年的稳定水平。已报道的严重感染除水痘和中耳炎之外，其他与RA患者感染情况相似。

输液反应

大多数患者合并使用皮质类固醇作为sJIA背景治疗（这一合并用药并非前驱用药）。对于sJIA患者而言，输液相关的反应定义为输液期间或输注后24小时内发生的所有事件。在12周对照期，有4%接受托珠单抗治疗和0%接受安慰剂治疗的患者在输液期间发生事件。1例事件（血管性水肿）被认为是严重和危及生命的事件，该患者终止了试验治疗。

在12周对照研究中，输液后24小时内，输液反应事件的发生率在托珠单抗治疗组为16%，在安慰剂组为5%。托珠单抗组发生的事件包括皮疹、荨麻疹、腹泻、上腹不适、关节痛和头痛。其中一例荨麻疹事件被认为是严重事件。

在研究的双盲对照期和开放延长期，托珠单抗治疗的患者中，有1/112例（低于1％）被报道出现与托珠单抗相关的并需要中断治疗的临床显著的过敏反应。

免疫原性

全部112例患者在基线都进行了抗托珠单抗抗体检测。2例患者抗托珠单抗抗体检测结果为阳性，其中1例患者发生了被认为是过敏反应的荨麻疹和血管水肿严重不良事件，结果导致退出试验；另1例患者在进行逃逸治疗时发生了巨噬细胞活化综合征，并终止试验。

实验室检查

血液学异常

中性粒细胞

在12周对照期中，在常规实验室检查期间，托珠单抗组中7%的患者中性粒细胞计数低于1×109/L，安慰剂组为0%。

在平均治疗时间超过73周的开放延长期，托珠单抗组中15%的患者中性粒细胞计数低于1×10⁹/L。

中性白细胞低于1×10⁹/L的情况与严重感染的发生率之间无明显的关系。

血小板

在12周的对照期中，在常规实验室检查期间，安慰剂组3%的患者及托珠单抗组1%的患者发生了血小板计数减少至≤100×10³/µl。

在平均治疗时间超过73周的开放延长期，静脉滴注托珠单抗组3%的患者发生了血小板计数减少降至£100×103/µl，未发生出血事件。

肝酶升高

在12周的对照期中，在常规实验室检查期间，在托珠单抗组中，分别有5%与3%的患者发生了ALT或者AST升高≥3×ULN，在安慰剂组为0%。

在平均治疗时间超过73周的开放延长期，静脉滴注托珠单抗组出现ALT或AST升高≥3倍正常上限的患者分别为12%和4%。

血脂参数升高

在12周对照试验的常规实验室监测期间，13.4%和33.3%的患者LDL-胆固醇升高至≥130 mg/dl，总胆固醇升高至≥200 mg/dl。在平均治疗时间超过73周的开放延长期，13.2%和27.7%的患者LDL-胆固醇升高至≥130 mg/dl，总胆固醇升高至≥200 mg/dl。

2、上市后经验

以下已识别的药物不良反应来自托珠单抗的上市后经验（表1a），基于自发性病例报告、文献病例报告和观察性研究方案中的病例报告。根据MedDRA中的系统器官分类列出药物不良反应，各不良反应相应的发生率分类基于以下惯例：十分常见（≧10%），常见（1％～10％，含1％），偶见（0.1％～1％，含0.1％），罕见（0.01％～0.1％，含0.01％），十分罕见（＜0.01％）。

 

禁忌:

本品禁用于已知对托珠单抗或者对任何辅料发生超敏反应的患者。

感染活动期患者（参见【注意事项】一般事项：感染）。

警告:

接受托珠单抗治疗的患者发生严重感染的风险升高，可导致住院或死亡【见不良反应】。发生这类感染的患者大多合并使用免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或皮质类固醇。

如发生严重感染，应中断托珠单抗治疗，直至感染得到控制。

报告的感染包括：

• 活动性结核，可表现为肺部疾病或肺外疾病。患者应在托珠单抗使用前和治疗期间进行潜伏结核检查。如结果呈阳性，应在开始托珠单抗治疗前进行抗结核治疗。
• 侵袭性真菌感染，包括念珠菌、曲菌、肺孢子虫感染。患有侵袭性真菌感染的患者可表现为播散性而非局部感染。
• 细菌感染、病毒感染和其他机会性感染。

慢性或复发性感染患者在开始治疗前应仔细评估使用托珠单抗治疗的利益和风险。应密切监测患者在使用托珠单抗治疗期间和治疗后出现的感染症状和体征，包括治疗前潜伏结核感染检查结果为阴性的患者可能发生的结核【见注意事项】。

注意事项:

所有适应症

一般事项

为了提高生物医药产品的可追溯性，应在患者档案中明确记录（或说明）给药产品的商品名和批号。

感染（包括严重感染）

已有报道，接受免疫抑制剂（包括托珠单抗）治疗类风湿关节炎的患者发生了因细菌、分枝杆菌、侵袭性真菌、病毒、原虫或其他机会性病原体引起的严重感染，甚至致死性感染。最常见的严重感染包括肺炎、尿道感染、蜂窝织炎、带状疱疹、胃肠炎、憩室炎、脓毒症和细菌性关节炎。使用托珠单抗治疗发生的机会性感染包括结核菌、隐球菌、曲菌、念珠菌和肺孢子虫感染。临床试验中未报告的其他严重感染也可能发生（如组织胞浆菌、球孢子菌、李斯特菌感染）。患者表现为播散性而非局部感染。通常情况下类风湿关节炎患者会合并使用免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或皮质类固醇，而这类药物除了对类风湿关节炎的治疗作用外，还会增加患者感染的风险。

对感染活动期（包括局部感染）患者不得给予托珠单抗。下列患者在开始托珠单抗治疗前应进行利益风险评估：

• 慢性或复发性感染；
  ●暴露于结核病；
  ●有严重或机会性感染史；
  ●居住在或到地方性结核病或地方性真菌病地区旅行；
  ●患有可使其易感的基础病。

应密切监察患者在使用托珠单抗治疗期间和治疗后出现的感染症状和体征，因为急性炎症的症状和体征可因急性期反应物的抑制而减轻。如果有任何提示感染的症状出现，应指导患者（包括可能无法表达症状的幼儿）和患儿的双亲/监护人立即与医生联系，以确保迅速评估并采取适当的治疗。

患者如发生严重感染、机会性感染或脓毒症，应中断托珠单抗治疗直到感染得到控制。医疗卫生专业人士在对存在反复感染病史或潜在病症的（例如憩室炎、糖尿病）患者应谨慎处方托珠单抗，因为其可使患者易于感染。对使用托珠单抗治疗期间的新发感染者应进行针对免疫系统受损患者的快速和全面诊断检查，应适当选择抗菌药物治疗，并密切监察患者。

憩室炎并发症

已有托珠单抗治疗的患者发生憩室炎的并发症憩室穿孔事件的报道。对于既往有肠溃疡或憩室炎病史的患者，在使用托珠单抗时应格外注意。若患者出现潜在憩室炎并发症的征象（如腹痛），则应立即进行检查以早期诊断是否出现胃肠穿孔。

肺结核

按照对生物制剂疗法的建议，所有患者在开始托珠单抗治疗前，应对潜伏性结核感染的患者进行筛选。对于患有潜伏性结核病的患者，在采用托珠单抗进行治疗之前，应用标准抗分支杆菌疗法进行治疗。

疫苗

活疫苗和减毒活疫苗不应与托珠单抗同时使用，因为关于这方面的临床安全性尚未明确。

没有数据表明接受托珠单抗治疗的患者进行活疫苗接种会导致继发感染。

在一项随机化、开放标签研究中，接受托珠单抗与MTX治疗的成人RA患者能够对23-价肺炎球菌多糖与破伤风类毒素疫苗产生有效的反应，该效应与在仅接受MTX治疗的患者中观察到的反应具有可比性。建议所有的患者，特别是儿童或老年患者，根据目前免疫疗法指导原则，在开始托珠单抗治疗之前，进行所有最新免疫疫苗的接种。在接种活疫苗和开始托珠单抗治疗之间的间隔应遵循目前有关免疫抑制剂的疫苗的指导原则。

超敏反应

已有托珠单抗引起严重超敏反应的报道，包括速发过敏反应（见【不良反应】的临床试验部分）。在上市后治疗中，接受各种剂量托珠单抗的患者均可发生严重超敏反应和速发过敏反应事件，这与是否合用其他治疗药物，是否于输注托珠单抗前接受预防超敏反应药物，以及是否曾发生过超敏反应无关。在上市后，静脉注射托珠单抗治疗期间有死亡病例报告。这些情况最早可发生在托珠单抗的首次输注。注射托珠单抗治疗期间如发生速发过敏反应，应立即采取适当的治疗。如发生速发过敏反应或其他严重超敏反应，应立即停止托珠单抗，并永久终止托珠单抗治疗。

活动期肝病和肝功能损伤

应用托珠单抗，特别是合用甲氨蝶呤时，可能会使肝氨基转移酶升高。所以需慎重考虑对有活动期肝病或肝功能损伤的患者进行治疗（见【用法用量】特殊用药说明部分及【不良反应】 ）。

肝脏氨基转移酶升高

在临床试验中，接受托珠单抗治疗的患者中可出现肝脏氨基转移酶轻度和中度升高，但未进展至肝功能损伤（ 见【不良反应】 ）。已知会引起肝毒性的药物（如甲氨蝶呤（MTX））与托珠单抗联合用药时，该事件发生的几率增加。

在 ALT 或 AST 升高超过 1.5 倍正常上限的患者中开始使用托珠单抗时应特别谨慎。对于 ALT 或 AST 升高超过 5 倍正常上限的患者，不推荐使用托珠单抗。RA患者应在治疗开始后4至8周监测ALT和AST，此后根据临床操作规范进行监测。根据氨基转移酶值进行剂量调整的建议详见【用法用量】部分。

sJIA 患者应依照药物临床质量管理规范，在第二次注射时及其后，监测 ALT和 AST，见【用法用量】部分。

病毒激活

据报道用生物疗法治疗类风湿关节炎时，可致病毒激活（如乙型肝炎病毒）。在托珠单抗临床研究中，对于筛选出的肝炎阳性患者应予以排除。

脱髓鞘病

医师应警惕患者中出现的中枢脱髓鞘病发作的潜在征象。目前有关托珠单抗是否会导致潜在中枢脱髓鞘病发作的情况尚不清楚。

中性粒细胞减少症

托珠单抗治疗可伴有中性粒细胞减少症发生率的升高。在临床试验中，治疗相关性中性粒细胞减少症通常并不伴有严重感染（见【不良反应】 ）。

中性粒细胞计数减少（即中性粒细胞绝对计数（ ANC）低于 2×10⁹/L）的患者需慎用托珠单抗治疗。中性粒细胞绝对计数低于 0.5×10⁹/L 的患者不推荐使用托珠单抗治疗。RA 患者应在治疗开始后 4 至 8 周监测中性粒细胞计数，此后根据临床操作规范进行监测。根据 ANC 结果进行剂量调整的建议详见【用法用量】部分。

sJIA 患者应依照药物临床质量管理规范，在第二次注射时及其后，监测中性粒细胞计数，见【用法用量】部分。

血小板减少症

托珠单抗治疗可伴有血小板计数的减少。在临床试验中，治疗相关性血小板减少通常不伴随严重出血事件（见【不良反应】 ）。

血小板计数低于 100 ×10³/μl 的患者需慎用托珠单抗治疗，血小板计数<50 ×10³/μl 的患者不推荐使用托珠单抗治疗。

RA 患者应在治疗开始后 4 至 8 周监测血小板，此后根据临床操作规范进行监测。根据血小板计数进行剂量调整的建议，详见【用法用量】部分。

sJIA 患者应依照药物临床质量管理规范，在第二次注射时及其后，监测血小板，见【用法用量】部分。

血脂参数

在研究中已发现血脂参数（如总胆固醇、甘油三酯和/或低密度脂蛋白胆固醇）有所升高（见【不良反应】） 。

接受托珠单抗治疗的患者应在治疗开始后 4 至 8 周对血脂参数进行评估。依照当地高脂血症治疗的临床指导原则，对患者进行管理。

心血管风险

RA患者心血管疾病风险增加，风险因素（例如高血压，高脂血症）应作为日常标准护理的一部分进行管理。

全身型幼年特发性关节炎（sJIA）

巨噬细胞活化综合征（MAS）

巨噬细胞活化综合征（MAS）是一种可在 sJIA 患者中发生的严重的致命的并发症。未在急性发作 MAS 的 sJIA 患者中进行任何托珠单抗的临床试验。

在 12周对照试验中，所有治疗组患者在接受指定的治疗时均未发生巨噬细胞活化综合征（MAS）；在托珠单抗开放治疗期间 3/112 例（3%）患者发生了 MAS。安慰剂对照组中 1 例患者到第 2 周时因发生疾病活动性加重而退出转为托珠单抗 12 mg/kg 治疗，到第70 天时发生 MAS。另有 2 例患者在开放延长期发生了 MAS。这 3 例患者因发生 MAS 事件全都暂停（2 例患者）或终止（1 例患者）了托珠单抗给药，接受治疗， MAS 消退，无后遗症。因病例数有限，在托珠单抗 sJIA 临床研究中 MAS 的发生率没有升高；但不能给出明确的结论。

药物滥用与药物依赖

尚未进行关于托珠单抗是否有潜在依赖性的研究。目前还没有数据表明，托珠单抗治疗会导致依赖性。

对驾驶和机械操作的影响

尚未进行关于对驾驶和机械操作的影响研究。目前还没有数据表明，托珠单抗治疗会影响驾驶和机械操作的能力。

药物相互作用:

成人中分析托珠单抗与其他药物相互作用的数据如下：

群体药代动力学分析未检测到 MTX、非甾体抗炎药或皮质类固醇对 RA 患者托珠单抗清除率的任何影响。

托珠单抗 10 mg/kg 单次给药与 MTX 10～25 mg 每周一次联合给药，对 MTX 的暴露无临床显著性影响。

尚未对托珠单抗与其他生物 DMARD 联合用药进行研究。

体外试验数据表明， IL-6 可降低多种细胞色素 P450（ CYP450）同工酶（包括CYP1A2、 CYP2B6、 CYP2C9、 CYP2C19、 CYP2D6 和 CYP3A4）的 mRNA 表达水平，通过与临床相关浓度的托珠单抗共同培养可逆转这种表达水平的下降。相应地，使用托珠单抗治疗的 RA 患者可抑制 IL-6 信号传导，使 CYP450 活性恢复至较高水平，高于不使用托珠单抗治疗的患者，结果导致 CYP450 底物药物的代谢增加。

这对治疗指数窄、需进行个体化剂量调整的 CYP450 底物可能有临床相关性。合并使用经 CYP450 3A4、 1A2 或2C9 代谢的这类药物（如甲泼尼龙、地塞米松、阿托伐他汀、钙通道阻滞剂、茶碱、华法林、苯妥英、环孢素或苯并二氮卓类）患者在开始或中止托珠单抗治疗时，应对其药效或药物浓度进行监测，需要时对这类药物进行个体化剂量调整。当托珠单抗与 CYP3A4 底物（如口服避孕药）联用时会降低该类药物的疗效，合并用药时应慎重。由于托珠单抗的消除半衰期（t1/2）很长，因此，在停止治疗后，其对 CYP450 酶活性的作用可能持续数周。

托珠单抗对 CYP2C8 或转运蛋白（如 P-糖蛋白（P-gp））的作用未知。

辛伐他汀

辛伐他汀是 CYP3A4 和有机阴离子转运蛋白（OATP1B1）底物。未使用托珠单抗治疗的 12 例 RA 患者接受辛伐他汀 40mg，其辛伐他汀及其代谢物（辛伐他汀酸）的暴露比健康受试者分别高 4~10 倍和 2 倍。单次输注托珠单抗（10mg/kg）后一周，辛伐他汀和辛伐他汀酸的暴露分别下降 57%和 39%，达到类似于或略高于健康受试者的水平。 RA 患者停止托珠单抗治疗后，辛伐他汀和辛伐他汀酸的暴露增加。在为 RA 患者选择一种特殊的辛伐他汀给药剂量时，应考虑到开始托珠单抗治疗后（因 CYP3A4 水平恢复正常）可能降低辛伐他汀的暴露或终止托珠单抗治疗后可能增加辛伐他汀的暴露。

奥美拉唑

奥美拉唑是 CYP2C19 和 CYP3A4 的底物。 RA 患者接受奥美拉唑 10mg，其奥美拉唑的暴露比健康受试者高约 2 倍。 RA 患者在开始托珠单抗（8mg/kg）输注前和输注后 1 周接受奥美拉唑 10mg，奥美拉唑 AUCinf（从 0 至无穷大的血清药物浓度时间曲线下面积）弱代谢者（N=5）和中等代谢者（N=5）下降 12%，强代谢者（N=8）下降 28%，略高于健康受试者。

右美沙芬

右美沙芬是 CYP2D6 和 CYP3A4 底物。 13 例 RA 患者接受右美沙芬 30mg，其右美沙芬的暴露与健康受试者相似。但其代谢物去甲右美沙芬（dextrorphan）（CYP3A4 底物）的暴露远低于健康受试者。单次输注托珠单抗（8mg/kg）后 1 周，右美沙芬暴露下降了约5%。但托珠单抗输注后，去甲右美沙芬水平下降较大（29%）。

临床试验:

类风湿关节炎（RA） 5个随机、双盲、全球多中心的研究评价了托珠单抗改善类风湿关节炎患者症状和体征的有效性。研究Ⅰ~Ⅴ均要求患者的年龄大于等于18岁，根据美国风湿病学会（ACR）标准诊断的活动性类风湿...

毒理研究:

重复给药毒性

食蟹猴连续4周，每天1次静脉注射托珠单抗50mg/kg，或者连续6个月，每周1次静脉注射100mg/kg，临床病理学或组织病理学结果未见明显异常。食蟹猴体内托珠单抗的稳态暴露量约为临床试验中人体最大暴露量的8~10倍。

遗传毒性

托珠单抗在体外Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验中均为阴性。

生殖毒性

小鼠每3天1次静脉注射托珠单抗鼠源类似物50mg/kg，对雄性和雌性小鼠的生育力及生殖能力未见明显影响。在小鼠产前及产后发育研究中，妊娠小鼠于妊娠第6天至产后21天离乳期，每3天1次静脉注射托珠单抗鼠源类似物50mg/kg，对子代发育、行为、学习能力、免疫功能及生育力未见明显影响。已发现鼠源性托珠单抗类似物可转移到泌乳小鼠的乳汁中。

在食蟹猴胚胎-胎仔发育研究中，妊娠食蟹猴于器官形成期（GD20~50）静脉注射托珠单抗2、10、50mg/kg/d，未产生致畸作用，但在10、50mg/kg/d剂量下（相当于最大人体推荐剂量每2~4周8mg/kg的1.25倍或更高），可见流产/胚胎-胎仔死亡率升高。

致癌性

尚未在动物中开展托珠单抗的长期致癌性研究。

批准文号:

进口药品注册证号S20171026